重组蛋白药物行业凝血因子药物分析报告.docx

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重组蛋白药物行业凝血因子药物分析报告

2014年重组蛋白药物行业凝血因子药物分析报告

2014年9月

目录

一、凝血因子：

血友病治疗不可替代药物4

1、凝血因子分类4

2、凝血机制4

3、血友病5

（1）血友病是一种遗传疾病5

（2）血友病分型6

（3）血友病发病率7

（4）血友病的治疗依靠注射凝血因子8

4、凝血因子药物的发展历程9

二、全球凝血因子市场需求稳定11

1、全球凝血因子市场呈现寡头垄断11

2、长效凝血因子将成为市场增长新动力12

3、全球主要凝血因子产品14

（1）Baxter公司的Advate/Recombinate14

（2）拜耳公司的KogenateFS14

（3）诺和诺德的Novoseven15

（4）辉瑞的BeneFix16

（5）辉瑞的Xyntha/Refacto17

（6）HelixateFS//HelixateNexGen17

三、国内凝血因子市场需求强劲18

1、外资高端产品涌进、国产提取来源受限18

2、国内凝血因子市场05~13年CAGR20%20

3、国内巨大的潜在市场需求远未满足22

4、国内凝血因子市场主要产品24

（1）拜科奇（KogenateFS）24

（2）诺其（Novoseven）24

（3）上海莱士产品25

（4）华兰生物产品26

（5）绿十字（中国）产品27

四、国内重组凝血因子研发情况27

一、凝血因子：

血友病治疗不可替代药物

1、凝血因子分类

凝血因子是指参与血液凝固过程的各种物质，多为蛋白质，由国际凝血因子命名委员会（InternationalCommitteeontheNomenclatureofBloodClottingFactors）以罗马数字统一命名。

另外激活后的凝血因子，在其名字的右下方以字母“a”标注。

2、凝血机制

血液凝固是一个复杂的过程，可将其划分为三个阶段，即凝血酶原激活物形成（formationofprothrombinactivator）、凝血酶原转化为凝血酶（conversionofprothrombintothrombin）和纤维蛋白原转化为纤维蛋白（conversionoffibrinogentofibrin）。

凝血酶原激活物形成阶段有内源途径（较慢）和外源途径（较快）两类不同的机制，两者最后汇总于凝血酶形成和纤维蛋白形成，因此后两者也被称为共同途径（commonpathway）。

3、血友病

（1）血友病是一种遗传疾病

血友病（Hemophilia）为一种先天性凝血因子基因缺陷或突变导致凝血功能障碍的遗传出血性疾病，其中男性患者占绝大部分，特征是活性凝血活酶生成障碍、凝血时间延长，终身具有轻微创伤后出血倾向，重症患者没有明显外伤也可发生“自发性”出血，临床表现主要为关节、肌肉、深部组织等处创伤后或自发性出血，关节畸形和致残率高。

根据相应的凝血因子，可将血友病分为甲型、乙型、丙型血友病（西式分类：

血友病A、B、C）。

不过有一部分的甲型血友病是获得性血友病甲（acquiredhemophiliaA，简称AHA），该病是由于体内产生抑制VIII因子的特异性自身抗体而引起的出血病。

另外血管性假性血友病，也称为VonWillebrand综合征（简称VWD），是一种由于血管性假血友病因子（VonWillebrandfactor，VWF）缺乏或突变导致的遗传出血性疾病，临床表现为常有鼻衄，齿龈出血，胃肠道出血，但拔牙或外科手术没有严重出血。

（2）血友病分型

将1ml正常血浆所含的因子的总量被定义为1个单位的因子。

用活性的百分数表示因子的水平，即100％的水平（1U／ml）等于1ml正常血浆中因子的活性。

根据Ⅷ因子或IX因子的水平将血友病分为三型。

（3）血友病发病率

血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，根据国际流行病学统计，血友病发病率为5-10名/10万，其中男性占绝大部分，女性患者非常少见，通常为携带者。

根据世界血友病联盟统计，全球约有40多万血友病患者，而且不同种族和经济群体患病率没有差异。

在世界血友病联合会（WFH）发布的2012年WFH全球调查显示，全球约有27.4万名出血性疾病患者，其中A型血友病为14.2万，B型血友病为2.8万，VWD患者为6.6万，未确定类型的血友病为0.22万，其他出血性疾病为6.6万。

该项调查中登记的中国的血友病患者为11108人，VWD患者为58人，其他出血性疾病患者为261人。

若参照上一发病率计算的话，我国的血友病患者总人数应在7-14万内，也就是约有10万名血友病患者。

不过根据中国国家血友病登记信息管理中心网站2014年8月16日最新统计的数据显示，目前已在该中心登记患者总人数为1.07万人，也就是说只有一成左右的患者前来登记。

其中A型血友病占85%（9055人），B型血友病占12.18%（1298人），其他血友病占0.73%（78人），未确诊的占1.53%（163人），还未有VWD患者的登记情况。

从年龄来看，19岁以上的患者占65.08%（6933人），0-13岁占（2376人），14-18岁11.04%（1176人），无年龄资料占1.58%（1674人）。

与此相对应的是，在2014年4月17日即第26个世界血友病日来临之际，中国血友病协作组专家、中国工程院院士阮长耿在北京举办的以“发出你的声音，疾病因你而改变”为主题的世界血友病日纪念活动上透露,我国近九成血友病患者并未登记在册。

（4）血友病的治疗依靠注射凝血因子

目前尚无根治的方法，替代治疗法如输注血浆、凝血因子VIII或IX都是有效的治疗措施。

在20世纪90年代以前，血友病患者都是通过输注从人血浆中提取的凝血因子制品来治疗疾病。

如对A型患者应输注VIII因子浓缩剂，由于B型患者较少且症状较轻，可以输注IX因子浓缩剂或者凝血酶原复合物。

但是人源的凝血制品由于原材料的原因，极易造成血源性病毒污染，早期几乎所有经过治疗的血友病患者都患有输血后乙型或丙型肝炎，特别是在20世纪80年代，60%-80%的重型血友病患者因输注血液制品而感染HIV。

不过随着检疫和灭活病毒手段的不断完善，上述血源性病毒污染事件得到有效的控制。

另外，有些血浆衍生凝血因子浓缩剂还可能引起血栓症，危及到患者的生命安全。

1992年，全球第一个重组VIII因子上市后，由于其效果与天然凝血因子相同，更重要的是没有血液污染的危险，使A型血友病患者治疗的安全性得到了明显的提高。

随后，治疗B型血友病的重组凝血因子IX于1996年上市，重组凝血因子成为治疗血友病的主要产品。

不过重组凝血因子VIII或IX存在一个缺点，即可以诱导机体产生抗VIII或IX因子抗体（抑制物），使得再次输注重组VIII或IX因子后无效。

不过在1999年3月，NovoNordisk公司上市的Novoseven——重组活化VII因子（FVIIa）可用于治疗存在有VIII因子或IX因子抗体（抑制物）的先天性血友病和继发性血友病患者的自发性或手术性出血，使得存在抑制物的血友病患者也可以得到良好的治疗。

4、凝血因子药物的发展历程

1968年，Baxter（百特）公司上市首个商业化生产的血浆源质VIII因子浓缩液；

1977年，Baxter（百特）公司推出首个抗抑制剂——凝血酶原复合物；

1992年2月，Baxter公司上市了首个重组VIII因子——Recombinate；

1996年12月，Pfizer（辉瑞）公司上市了首个重组IX因子——BeneFix；

1999年3月，NovoNordisk公司上市了首个治疗存在抑制物的血友病药物重组活化VII因子（FVIIa）——Novoseven;

2014年3月，FDA批准了BiogenIdec（百健艾迪）公司的长效（Fc融合蛋白）重组IX因子——Alprolix；

2014年6月，FDA批准了BiogenIdec（百健艾迪）公司的长效（Fc融合蛋白）重组VIII因子——Eloctate。

二、全球凝血因子市场需求稳定

1、全球凝血因子市场呈现寡头垄断

2013年全球主要的重组凝血因子产品的销售额为75.7亿美元，其中重组VIII因子为50.5亿美元，占全部重组凝血因子市场的67%，重组VIIa（a表示活化）因子的销售额为16.8亿美元，占22%，重组IX因子的销售额为8.3亿美元，占11%。

2013年Baxter公司的重组VIII因子产品Advate的销售额为23亿美元，以30%的市场份额位居首位。

NovoNordisk公司的重组VIIa因子Novoseven销售额为16.9亿美元，以22%的市场份额居于第二位。

Bayer公司的重组VIII因子产品KogenateFS销售额为16.7亿美元，以22%的市场份额位居第三。

Pfizer公司的重组凝血因子产品有两个——VIII因子Xyntha和IX因子BeneFix，其总销售额为14.3亿美元（Xyntha为6亿美元，BeneFix为8.3亿美元），以19%的市场份额位居第四。

排名第五的是CSLBehring公司的VIII因子产品HelixateFS，销售额为4.9亿美元，市场份额为7%。

1992年全球第一个重组凝血因子产品VIII因子的上市无疑给全世界的血友病患者带来了福音，由于其没有天然纯化的凝血因子的血源性病毒污染等危险，受到市场的热烈欢迎，在上市初期增长较快，但是由于重组凝血因子的生产技术较为复杂，因此药品的价格一直居高不下，限制了其在发展中国家的广泛应用。

2、长效凝血因子将成为市场增长新动力

从目前来看，全球的重组凝血因子市场已经进入了成熟期，增速较为缓慢。

2005-2013年，全球主要的重组凝血因子产品的销售额由41.8亿美元增加到75.7亿美元，年复合增长率为7.7%。

然而在2014年3月和6月，FDA分别批准了BiogenIdec（百健艾迪）公司的长效（Fc融合蛋白）重组IX因子——Alprolix和长效（Fc融合蛋白）重组VIII因子——Eloctate，从此便结束了重组凝血因子长久以来的短效时代，由于长效凝血因子能够大大改善患者生存状况，同时提高其依从性，预计其将成为全球重组凝血因子市场增长新动力。

2005-2013年全球重组凝血因子市场的竞争格局保持相对稳定，BaxterHealthcare和Bayer公司一直在重组VIII因子市场上占据着前两位，Pfizer公司和CSLBehring公司在重组VIII因子市场上位居其后，而NovoNordisk公司和Pfizer公司则一直分别在重组VIIa因子市场、重组IX因子市场上独占鳌头。

3、全球主要凝血因子产品

（1）Baxter公司的Advate/Recombinate

Advate是BaxterHealthcare公司在2003年7月由FDA批准上市的重组VIII因子，Recombinate是BaxterHealthcare公司1992年上市的全球首个重组VIII因子，两个均由中国仓鼠卵巢（CHO）宿主细胞表达生产，适用于A型血友病患者出血的治疗和预防。

2002-2013年BaxterHealthcare公司的凝血因子产品Advate/Recombinate（（含Recombinants）的销售额由10亿美元增加到23亿美元，年复合增长率为7.9%。

（2）拜耳公司的KogenateFS

KogenateFS是Bayer公司在2000年6月获准上市的重组VIII因子，是由新生仓鼠肾宿主细胞（BHK-21细胞）表达的第二代重组基因工程产品，用于重度A型血友病儿童和成人患者的出血预防和常规预防，能降低病人出血和关节损伤的几率。

2002-2013年，KogenateFS的销售额由5.6亿美元增加到16.7亿美元，年复合增长率为10.5%。

（3）诺和诺德的Novoseven

Novoseven是NovoNordisk公司在1999年3月上市的重组活化VII因子（FVIIa），由新生仓鼠肾宿主细胞（BHK细胞）表达，其生产的整个过程或最终产品都没有用到任何人源性的材料。

Novoseven主要用于治疗存在有VIII因子或IX因子抗体（抑制物）的先天性血友病和继发性血友病患者的自发性或手术性出血，在欧洲，还被批准用于获得性血友病的治疗。

2005-2013年，Novoseven的销售额由9.2亿美元增加到16.9亿美元，年复合增长率为7.8%。

（4）辉瑞的BeneFix

BeneFix是Pfizer公司在1996年12月上市的全球首个重组凝血因子IX，由中国仓鼠卵巢（CHO）宿主细胞表达生产，主要适用于控制和预防B型血友病（先天性凝血因子IX缺乏症或Christmas氏病）成人及儿童患者出血，包括接受外科手术时的出血控制与预防出血。

2005-2013年，BeneFix的销售额由3.4亿美元增加到8.3亿美元，年复合增长率为11.7%。

（5）辉瑞的Xyntha/Refacto

Xyntha是惠氏公司（被Pfizer收购）在2008年2月由FDA批准上市的重组VIII因子，Refacto是惠氏公司在1999年上市的B结构域缺失的重组VIII因子，两者均由中国仓鼠卵巢（CHO）宿主细胞表达生产，用于控制和预防A型血友病患者的出血，包括自发性出血、损伤或手术导致的出血。

（6）HelixateFS//HelixateNexGen

HelixateFS是由CSLBering在2000年6月上市重组VIII因子，由新生仓鼠肾宿主细胞（BHK细胞）表达产生，用于控制和预防A型血友病的成人和儿童的出血，作为一种常规的预防药物，以减少患者出血发作的频率和关节损伤的风险。

2007-2013年，HelixateFS//HelixateNexGen的销售额3.96亿美元增加到4.9亿美元。

三、国内凝血因子市场需求强劲

1、外资高端产品涌进、国产提取来源受限

由于凝血因子（包括因子VII、VIII、IX）是大分子的糖基化蛋白，结构比较复杂，需选择具有准确翻译后修饰功能哺乳动物宿主细胞作为表达载体，来完成如蛋白性裂解、糖基化作用、羟基化作用及硫酸盐化作用等加工修饰，这些功能是形成具有活性的重组凝血因子蛋白二、三级结构所必需的。

目前已上市的重组VIII、IX及VIIa因子均由哺乳动物宿主细胞表达。

由哺乳动物宿主细胞（如CHO细胞和BHK细胞）表达的糖基化药物蛋白在分子结构、理化特性和生物学功能方面最接近天然蛋白分子，在糖基化蛋白药物生产中普遍应用。

但是哺乳动物宿主细胞表达技术壁垒较高，培养条件和生产流程较为复杂，国内重组蛋白企业的真核表达技术还不太成熟，以拜耳的Kogenate-FS为例：

由2351个氨基酸组成，含有25个N糖基化位点，为经糖基化修饰的人Ⅷ因子全长序列糖蛋白，是目前重组技术表达的分子量最大且具有特定生物活性的蛋白，生产发酵工艺及其复杂。

目前国产的凝血因子VIII产品还都是人血浆提取的凝血因子，主要有上海莱士、绿十字（中国）生物、华兰生物、山东泰邦4家血液制品企业生产冻干人凝血因子VIII，由于血浆来源受限导致凝血因子一直相对稀缺。

虽然进口的重组凝血因子具有疗效确切、安全性较高等优点，但是其不菲的价格令了部分血友病患者望而却步，这也就给国内具有价格优势的血浆提取人凝血因子产品提供了一定的市场空间。

目前国内的凝血因子制品市场主要由国产的人凝血因子制品（VIII因子及凝血酶原复合物）和进口的重组凝血因子（VIII因子、VIIa因子）构成，进口的重组IX因子12年才开始进入国内市场，目前的规模还较小。

2、国内凝血因子市场05~13年CAGR20%

从国内样本医院的数据来看，我国凝血因子制品市场增长迅速。

2005-2013年，国内样本医院凝血因子制品（包括重组VIII、VIIa、IX因子，人凝血VIII因子及凝血酶原复合物）的销售额由4943万增加到2.13亿元，年复合增长率为20%，远高于其他类医药产品的增速。

自2008年拜耳公司的重组VIII因子产品——拜科奇进入国内市场以来，增长十分迅速，对国产人凝血因子市场产生了较大的影响，2013年其在国内样本医院的销售额为7263万元，以34.1%的份额位居国内样本医院凝血因子产品首位。

另外值得一提的是，百思特（Baxter）公司的重组VIII因子——百因止和辉瑞旗下公司惠氏（Wyeth）的重组VIII因子——任捷两个产品都于2012年正式进入国内市场，并取得良好的市场业绩，2013年两者在国内样本医院的销售额分别为979万和103万元。

2013年诺和诺德公司的重组VIIa因子——诺其在国内样本医院的销售额为3578万元，以16.8%的份额位居国内样本医院凝血因子产品第二。

上海莱士的凝血因子产品包括人凝血因子VIII和凝血酶原复合物，2013年在国内样本医院的销售额3172万元，以15%的份额居于第三。

华兰生物的凝血因子产品同样也包括人凝血因子VIII和凝血酶原复合物，2013年在国内样本医院的销售额3014万元，以14.2%的份额居于第四。

2013年绿十字（中国）生物的人凝血因子VIII产品在国内样本医院的销售额2035万元，以9.6%的份额居于第五。

3、国内巨大的潜在市场需求远未满足

由于凝血因子产品的使用，血友病患者平均寿命在过去40年里平均每年增加一岁，从20世纪60年代以前的11岁增长到今天的60岁以上。

WFH调研的数据显示：

高收入国家将凝血因子类药品作为社会福利免费发放给患者使用，凝血因子产品供应充足，居民人均使用量超过4IU，患者人均使用量超过80000IU，患者生活质量改善明显；而中低收入国家，由于国家财力和个人收入较低，凝血因子类产品供应受限，居民人均使用量低于0.5IU，根据我们测算：

2010年中国人均使用量约为0.16IU，2013年约为0.22IU。

2010年以来，国内血制品企业采浆量增长缓慢，仅有4家企业批签发凝血因子，导致近几年来中国人均使用量没有显著提升。

输注凝血因子剂量估算表：

甲型血友病患者输注第八因子（VIII）:

体重Kg×欲增加的凝血因子%×0.5=所需单位数IU，例：

所需因子Ⅷ单位（IU）/次＝0.5×50（kg）×30（％）＝750IU；乙型血友病患者输注第九因子（IX）:

体重Kg×欲增加的凝血因子%×1.0=所需单位数IU。

世界血友病联盟（WFH）推荐的血友病治疗方案：

以70Kg重度血友病患者为例，最佳治疗方案：

20IU/Kg×70Kg×3次/周×52周=218400IU；中等水平治疗：

40000IU；最低水平治疗：

15000~20000IU。

国内约有10万血友病患者，根据中国国家血友病登记信息管理中心网站2014年8月16日最新统计的数据显示：

目前已在该中心登记患者总人数仅为1.07万人。

血友病患者需要终身注射凝血因子：

血浆提取凝血因子来源受限，市场供应十分紧俏，重组凝血因子（拜耳的重组凝血因子250IU：

1122元）仅在极少数地方进入医保，高昂的费用给患者带来沉重的经济负担，导致国内凝血因子人均消费量偏低。

根据中检所数据：

2013年凝血因子和凝血酶原复合物批签发约1.88亿IU，测算拜耳和诺和诺德凝血因子国内约1亿IU，其他合计约1000万IU，总体市场供应量约3亿IU。

如果按照WHO和WFH：

国民人均使用量1IU的目标，国内凝血因子市场尚有4~5倍市场空间。

4、国内凝血因子市场主要产品

（1）拜科奇（KogenateFS）

拜科奇是拜耳公司在2008年引入中国的重组VIII因子产品，适用于患有A型血友病的成年人和儿童患者（0~16岁）出血症状的控制和预防。

拜科奇的快速引进主要得益于当时国内凝血因子药物的严重短缺，并随后在国内市场取得了高速增长。

2009-2013年其在国内样本医院的销售额由542万元增加到8344万元，年复合增长率高达91.4%。

（2）诺其（Novoseven）

诺其是诺和诺德公司的重组VIIa因子，适用人群为具有Ⅶ或Ⅸ凝血因子抑制物的先天性血友病患者、获得性血友病患者、先天性FⅦ缺乏症患者等。

2005-2013年，诺其在国内样本医院的销售额由1355万元增加到3578万元，年复合增长率为13%。

（3）上海莱士产品

上海莱士主要从事生产和销售血液制品，疫苗、诊断试剂及检测器具并提供检测服务，是国内最早实现血液制品批量生产的厂家之一，其主要产品包括人血白蛋白、静注人免疫球蛋白（pH4）、人凝血因子VIII、人凝血酶原复合物、人纤维蛋白原、冻干人凝血酶、外用冻干纤维蛋白粘合剂等。

人凝血酶原复合物的适应症为先天性和获得性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ缺乏症（单独或联合缺乏）。

2005-2013年，上海莱士的人凝血因子VIII在国内样本医院的销售额由876万元增加到3171万元，年复合增长率为17.4%。

而上海莱士的凝血酶原复合物产品在国内样本医院的销售额却由2005年313万元下降到2013年的9630元，几乎已经停止销售。

（4）华兰生物产品

华兰生物是从事血液制品研发和生产的国家级重点高新技术企业，并于1998年首家通过了血液制品行业的GMP认证，目前拥有人血白蛋白、静注人免疫球蛋白、凝血因子VIII、人凝血酶原复合物、外科用冻干人纤维蛋白胶等血液制品。

2005-2013年，华兰生物的人凝血因子VIII在国内样本医院的销售额由97万元增加到1337万元，年复合增长率为38.8%。

华兰生物的凝血酶原复合物产品在国内样本医院的销售额由2005年752万元增加到2013年的1677万元，年复合增长率为10.5%。

（5）绿十字（中国）产品

绿十字（中国）生物制品是韩国绿十字公司在中国投资兴建的外商独资企业，投资2550万美元，是我国生产和销售血液制品、生物制品、生化试剂的大型现代化生物制药企业。

绿十字（中国）生物的人凝血因子VIII在国内样本医院的销售额由53万元增加到2035万元，年复合增长率为57.8%。

四、国内重组凝血因子研发情况

基因重组凝血因子由于避免了血浆杂蛋白和病毒的污染，安全性更高，供应得到保障，国外VIII的供给主要以重组产品为主，欧美国家70%以上的凝血因子为基因重组来源。

目前国内已有三家企业已向国家药监局申请了注射用重组人凝血因子Ⅷ（冻干粉剂）新药的临床试验。