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最新申报前临床试验指导原则

申报前临床试验指导原则

指导原则编号：

ZT2010□□□

冠状动脉药物洗脱支架

临床试验指导原则

（征求意见稿）

二〇一〇年一月

冠状动脉药物洗脱支架临床试验指导原则

一、前言

随着科学技术的不断发展，各类新型冠状动脉药物洗脱支架产品日益增多。

为了进一步规范该类产品上市前的临床试验，并指导该类产品申请者/制造商在申请产品注册时临床试验资料的准备，特制订本指导原则。

本指导原则虽然为该类产品的临床试验及申请者/制造商在申请产品注册时临床试验资料的准备提供了初步指导和建议，但是不会限制医疗器械相关管理部门对该类产品的技术审评、行政审批以及申请者/制造商对该类产品临床试验资料的准备工作。

随着冠状动脉药物洗脱支架技术以及介入、诊治技术的发展、提高和相关法规政策、标准制定等情况的变化，本指导原则还会不断地完善和修订。

二、适用范围

本指导原则适用于预期用途为降低血管再狭窄率，所含药物属化学药物，以金属支架为支架平台的冠状动脉药物洗脱支架的临床试验。

对于其他产品，如支架中含有生物技术成分（如细胞或基因治疗、单克隆抗体等）以及其他生物材料支架平台（如聚合物、陶瓷或可降解支架）制成的支架，可参考本指导原则中适用的内容开展临床试验。

三、临床试验基本原则

1.冠状动脉药物洗脱支架的临床试验应符合国家食品药品监督管理局颁布的《医疗器械临床试验规定》及其他相关法律、法规的规定。

2.进行上市前临床试验的冠状动脉药物洗脱支架应已经过相对科学的实验室研究和动物试验验证，且研究结果可基本证明产品安全、有效。

四、基本要求

（一）临床试验方案

1．临床试验目的

冠状动脉药物洗脱支架临床试验的目的是评价受试产品是否具有预期的安全性和有效性。

由于不同的冠状动脉药物洗脱支架，其临床治疗意义可能不同，临床试验中选择的安全性和有效性评价指标也可能不同，因此申请者/制造商应在临床试验方案中详细说明试验目的，并应有公认的医学文献资料支持。

2．临床试验总体设计

冠状动脉药物洗脱支架产品的临床试验分为探索性试验和确证性试验。

（1）探索性试验

临床试验方案的设计应以保证受试者的安全为目的，强调以科学的严谨性为原则。

冠状动脉药物洗脱支架属于高风险产品，因此应首先进行探索性试验研究。

探索性试验有时需要更为灵活可变的方法进行设计并对数据进行分析，以便根据逐渐积累的结果对后期的确证性试验设计提供相应的信息。

探索性试验应有清晰和明确的研究目标。

虽然探索性试验对有效性的确证有参考价值，但不能作为证明有效性的正式依据，医疗器械产品的安全性和有效性需通过确证性试验才能得到证实。

设计探索性试验方案时建议注意以下几点：

①探索性试验不一定是一个试验；

②应在单个临床试验单位进行，可不设立对照组；

③受试人群的选择应是适应证目标人群中临床症状简单、耐受能力强、临床操作安全的人群；

④首次应用于人体试验研究的探索性试验的样本量一般不应少于30例，初步观察产品的安全性和有效性；

⑤探索性试验应以安全性评价为主要目的，建议特别关注30天主要心脏不良事件（MajorAdverseCardiacEvent，MACE）和四个月的晚期管腔丢失（LateLoss）；

⑥探索性试验中如出现不良事件及严重副作用后应当如实、及时报告；同时，临床试验人员应当及时做出临床判断，采取措施，保护受试者利益；必要时，伦理委员会有权立即中止临床试验。

探索性试验结束后，制造商应对数据进行统计分析后进一步设计临床试验方案（确证性试验或重新开展探索性试验）。

（2）确证性试验

经过探索性试验研究后，安全性和有效性得到初步证实的产品可继续进行确证性试验。

对于已有同类产品批准上市，其主要功能原理已经过医学证实，安全性和有效性基本可以预见的产品或以扩大适应证（如果是全新的适应证，应进行探索性试验）、减少禁忌症为目的的产品可直接进行确证性试验研究。

确证性试验是一种事先提出假设并对其进行检验的随机对照试验，应采用前瞻性的多中心试验。

确证性试验方案设计应以科学的安全有效为基本原则，试验方案设计时建议注意以下几点：

①以申请首次注册上市为目的的确证性试验应是前瞻性、多中心、随机对照临床试验。

对照组应选择中国已经批准上市的同种或同类产品，其主要功能原理必须与受试产品一致。

该试验应以具有临床意义的临床有效性指标（主要研究终点事件）计算统计样本量，该指标的选择应该与对照组权威数据资料一致;

②以扩大适应证（如果是全新的适应证，应进行探索性试验）、减少禁忌症或增加规格型号为目的的确证性试验应是前瞻性、多中心、随机对照临床试验，对照组应选择中国已经批准上市的同种或同类产品，其主要功能原理必须与受试产品一致。

该试验应以具有临床意义的临床有效性指标（主要研究终点事件）计算统计样本量。

如没有相同适应证或禁忌症、相同规格型号的产品作为对照组，对照组可以采用最接近受试产品的治疗方法;

③对于市场上已经存在功能和原理相同或类似的产品，虽然该产品的安全性风险和治疗效果是可以预测的（例如：

有文献资料），但是，如采用历史对照或非平行对照试验，不考虑不同试验数据获得的环境条件对疗效的影响显然是不科学的。

因此，上市前的临床试验作为判断医疗器械产品安全性和有效性的一份十分重要的技术资料，建议其试验方案设计中不采用历史对照或非平行对照;

④试验组一般应包含申报注册的所有规格型号产品。

如产品的规格型号较多，则应选择具有代表性的规格型号产品进行临床试验，同时应说明选择的原因。

特殊规格型号的产品可在单/多中心进行确证性试验，试验样本量可参考探索性试验。

3．临床试验评价指标及评价方法

临床试验评价指标是指能反映临床试验中冠状动脉药物洗脱支架安全性和有效性的观察项目。

不同的产品，其临床试验评价指标不同，因此临床试验评价指标的选择应具有医学文献资料支持，并有医学共识。

冠状动脉药物洗脱支架的评价指标一般包括手术成功指标、术后安全性指标、术后有效性指标及同时反映术后安全性和有效性的复合指标。

手术成功指标用于评价手术完成后达到满意的即刻治疗结果。

由于支架及其输送系统的各种设计思想主要是保证手术成功，因此该指标是手术期间的一个主要指标，它可以作为一个总体目标来观察，也可以分解成具体的观察项目。

术后安全性指标用于评价现有医学水平下常规的安全性。

冠状动脉药物洗脱支架临床试验的安全性指标包括死亡、心肌梗死、支架内血栓形成和主要不良心脏事件（MACE）等。

安全性指标是临床试验中的强制性观察项目，也是冠状动脉药物洗脱支架批准上市的否决项。

当主要不良心脏事件发生率和并发症明显高于现有指标，应立即报告伦理委员会，停止试验，由伦理委员会决定是否中止试验。

术后有效性指标是植入物的主要观察指标，用于评价冠状动脉药物洗脱支架维持血管持续畅通的能力。

冠状动脉药物洗脱支架作为长期留置人体的永久性植入物，如果没有确实有效的临床意义，就没有上市的必要。

影响有效性的主要因素有支架再狭窄、支架致血栓性和支架结构失效等。

临床试验中有效性指标的选择应依据产品申报上市的理由，即临床意义而定。

有效性评价指标包括靶病变血运重建（TargetLesionRevascularization，TLR）和靶血管血运重建（TargetVesselRevascularization，TVR）等，影像学评价指标中的再狭窄、晚期管腔丢失（LateLoss）、直径狭窄百分比以及最小管腔直径可作为有效性的替代评价指标。

复合指标是由反映产品安全性和有效性的指标组合而成的综合性指标，包括靶血管失败率（TargetVesselFailure，TVF）（包括死亡、靶血管心肌梗死以及靶血管血运重建（TVR））等。

虽然由于复合指标中要素的重要性不同，其可能并非理想的主要终点，但通过使用此类复合终点，可以实施合理样本量的试验。

目前，建议以靶血管失败率（TVF）这一复合指标作为上市前临床试验的主要研究终点。

同时，不建议制造商在冠状动脉药物洗脱支架产品的首次注册临床试验中仅采用晚期管腔丢失（LateLoss）作为主要研究终点。

制造商应在临床试验方案中解释主要研究终点和次要研究终点确定的理由，并提供相关支持性资料。

4．临床试验样本量

临床试验样本量的确定应当符合临床试验的目的和统计学要求，应以对照组现有的医学文献资料为基础。

样本量的确定与选择的假设检验类型（优效、非劣效、等效性检验）及I、II类错误和具有临床意义的界值（疗效差）有关，同时还应考虑并预计排除及临床失访的病例数。

目前，考虑国内医疗器械行业的发展现状，暂建议冠状动脉药物洗脱支架确证性试验的总样本量应不少于1000例，其中试验组总样本量应不少于800例（至少200例来自与对照产品进行的1:

1的，以晚期管腔丢失（LateLoss）为主要研究终点的随机对照试验，其余病例为采用与随机对照试验相同的入选/排除标准进行的，以靶血管失败率（TVF）为主要研究终点的单组注册研究）。

冠状动脉药物洗脱支架临床试验中，12个月的临床随访病例数应不低于临床试验总病例数的95％，随机对照临床试验部分的影像学检查病例数应不低于临床试验总病例数的70％。

5．临床试验随访时间

不同产品的临床试验随访时间是不一样的。

随访时间的确定应该具有医学文献资料支持，要有医学共识。

冠状动脉药物洗脱支架的临床试验持续时间应以植入物的主要研究终点事件达到稳态的时间为依据。

冠状动脉药物洗脱支架产品的临床试验随访时间一般应在五年以上，注册申报时应至少提供9个月以上的临床影像学观察数据和12个月以上的临床随访数据。

申请者/制造商可在技术审评过程中更新提交的产品临床随访数据资料。

同时，制造商应特别关注患者停止抗栓治疗后的不良事件发生情况。

制造商应在临床试验方案中说明申请注册产品的临床试验持续时间的确定依据。

产品获准上市后，制造商应继续完成全部临床试验。

6．临床试验统计处理方法

（1）目标适应证

如冠状动脉药物洗脱支架产品有多个适应证，应独立进行临床试验，并独立进行统计学分析。

建议制造商在冠状动脉药物洗脱支架首次注册时首先选择单一或相对简单的适应证。

建议临床试验方案设计的适应证应考虑以下内容：

①病变类型；

②目标人群；

③临床使用的条件；

④产品的应用部位、病变长度以及血管直径的范围；

⑤预期的临床结果。

（2）入选/排除标准

临床试验方案设计中应有明确的入选/排除标准，并严格遵守临床试验方案的入选/排除标准。

在试验开始后连续入选病例对于数据的科学完整性十分重要。

（3）数据集

数据分析时应考虑数据的完整性，所有签署知情同意并使用了受试产品的受试者必须纳入分析。

数据的剔除或偏移数据的处理必须有科学依据和详细说明。

临床试验的数据分析应基于不同的分析集，通常包括全分析集（FullAnalysisSet，FAS）、符合方案集（PerProtocolSet，PPS）和安全集（SafetySet，SS），研究方案中应明确各分析集的定义。

对于全分析集，方案中还必须写明，对由于脱落而未能观测到主要研究终点的受试者，所采取的结转方法。

建议必要时对失访数据采用不同的结转方法进行灵敏性分析，用以评价失访数据对研究结果的影响。

临床试验中应对所有临床病例进行随访，并应如实记录研究过程中的失访情况。

疗效评价时，失访病例应全部进入全分析集（FAS）进行统计分析，同时应针对病人的失访/退出/剔除情况，对疗效进行灵敏度分析，以评价失访对疗效的影响。

主要研究终点指标的分析应同时在全分析集和符合方案集上进行；对于基线组间均衡性比较和主要终点外的其他终点指标应在全分析集的基础上进行；安全性指标的分析应在安全集上进行。

如在临床试验中，每个病人的病变数在大于一个的情况下，对主要研究终点进行分析时，需要分别提供以病例数为基础和以病变数为基础的研究结果；在以病例数为基础进行分析时，对于病变数大于一个的受试者，需要从该受试者的所有病变中随机挑选一个进行分析。

（4）统计方法及结果评价

临床试验数据的评价方法和统计处理方法应该是有医学共识、国内外公认的评价方法。

临床试验方案应该明确统计检验的类型、原假设及备则假设、判定疗效有临床意义的界值（非劣效界值或目标值等）和采用的统计处理方法等，方案中应有详细的评价方法和统计处理方法的介绍，并应提供统计计算过程中涉及的各项参数的确定依据。

对主要研究终点，统计结果需采用点估计及相应的95%可信区间进行评价。

通过将组间疗效差的95%可信区间与方案中预先指明的具有临床意义的界值进行比较，从而判断受试产品是否满足方案提出的假设。

不能仅将p值作为对主要研究终点进行评价的依据。

试验组与对照组基线变量间应该是均衡可比的，如果基线变量存在组间差异，应该分析基线不均很可能对结果造成的影响；分析时还必须考虑中心效应，以及可能存在的中心和治疗组别间的交互效应对结果造成的影响。

（二）临床试验实施与管理

1．副作用和不良事件的预测及应当采取的措施

临床试验实施过程中应如实记录受试产品的副作用及不良事件，并分析原因。

发生不良事件及严重副作用的，应当如实、及时报告。

同时，临床试验人员应当及时做出临床判断，采取措施，保护受试者利益，必要时，伦理委员会有权立即中止临床试验。

无论是预期还是非预期的副作用和不良事件，都应如实记录和报告。

副作用和不良事件应作为结果变量参加临床试验的统计分析。

冠状动脉药物洗脱支架临床试验中的副作用和不良事件建议重点关注严重心脑血管不良事件，更倾向于安全性指标，如死亡、非致死性心梗、美国学术研究联合会（ARC,AcademicResearchConsortium）定义下的确定性和可能的血栓。

2.临床试验的质量控制

为了全面、公正、客观、真实地评价参与临床试验的每一病人的有效性及安全性，建议在临床试验进行过程中，采用严格的质量控制措施。

（1）随机对照试验部分：

建议采用基于互联网/电话/传真的中央随机系统分配随机号，所有随机号不得二次使用;

（2）注册研究部分：

建议连续入选所有符合入选/排除标准的病人，并采用基于互联网/电话/传真的计算机系统分配注册号，所有注册号不得二次使用。

上述措施主要为了将所有入组病人的基本信息记录在中央计算机系统内，以备今后对其进行跟踪、核查。

（三）其他应注意的问题

1．建议制造商在临床试验前考虑以下问题：

（1）所评价的治疗问题是否是当前临床上急需解决的治疗问题；

（2）问题的提出有无充分的实践基础和科学依据；

（3）是否具有明确的临床意义；

（4）拟进行的试验研究在原有的基础上是否有改进与创新；

（5）试验设计是否明确、具体，能否反映试验的主要内容或方法。

2．如冠状动脉药物洗脱支架中所含药物未有中国大陆人群的临床应用史，申请者/制造商应提供所含药物在中国大陆人群中的安全有效性研究资料和药代动力学研究资料。

3．境外产品如已经大规模的临床试验，除应按相关规定提供产品境外的临床资料外，建议提供产品在中国境内开展的样本量不少于200对，与对照产品进行的1:

1，以晚期管腔丢失（LateLoss）为主要研究终点的随机对照临床试验资料；境外产品如未经大规模的临床试验，建议提供产品在中国境内进行的临床试验的研究资料，具体要求同上述确证性试验。

五、名词解释

裸支架：

未被覆膜或无涂层的支架。

冠状动脉药物洗脱支架：

用于支撑冠状动脉管腔的可植入管状结构，支架中包含了药理学活性物质（药物），用于降低植入支架后新生内膜增殖引起的再狭窄率。