04曲克芦丁片工艺规程.docx
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04曲克芦丁片工艺规程
TS-MF-1004-00
曲克芦丁片
工
艺
规
程
山西信谊制药有限公司
质量保证部
二OO二年
1、产品名称、剂型、规格与性状
2、处方和依据
3、生产工艺流程图
4、操作过程及工艺条件
5、设备一览表及主要设备生产能力
6、工艺（环境）卫生、技术安全及劳动保护
7、原辅料消耗定额、技经指标及计算方法
8、包装要求、说明书、贮藏方法
9、原辅料、中间产品及成品的质量标准和技术参数
10、劳动组织与岗位定员
11、支持文件
维脑路通片
工艺规程
1、产品名称、剂型、规格与性状
1.1产品名称：
曲克芦丁片
曾用名：
维脑路通片
汉语拼音：
QukeludingPian
英文名称：
TroxerutinTablets
1.2执行标准：
《国家药品监督管理局药品标准》化学药品地方标准上升国家标准第八册子WS
剂型：
糖衣片剂
1.3规格：
0.1g
1.4含量限度：
本品含维脑路通应为标示量的90.0-110.0%。
1.5性状:
本品为桔红色糖衣片,除去糖衣后显淡黄棕色。
1.6有效期:
二年
2、处方和依据:
2.1处方:
原辅料名称用量原辅料处理
维脑路通1000g
淀粉300g过100目筛
70%乙醇88ml
硬脂酸镁15.0g过40目筛
制成10000片，再进行包糖衣
2.2每片成份及含量:
序号
成份
每万片处方量
每50万片处方量
每片含量
1
维脑路通
25.0kg
50.0kg
100mg
2
淀粉
7.5kg
15.0kg
30.0mg
3
硬脂酸镁
0.375kg
0.75kg
1.5mg
4
砂糖
11.0kg
22.0kg
44.0mg
5
滑石粉
11.0kg
22.0kg
44.0mg
6
柠檬黄
0.0056kg
0.0112kg
0.0224mg
7
胭脂红
0.0021kg
0.0042kg
0.0084mg
8
川蜡
0.04kg
0.08kg
0.16mg
9
硅油
0.0004kg
0.0008kg
0.0016mg
总量
54.9231kg
109.8462kg
219.6924mg
2.3制粒处方：
序号
原辅料名称
50万片处方量
300万片处方量
1
2
3
4
维脑路通
淀粉
70%乙醇（4.4l）
硬脂酸镁
50.0kg
15.0kg
3.56kg
0.75kg
300.0kg
90.0kg
21.38kg
4.5kg
总量
69.31kg
415.88kg
2.4依据:
山西省药品标准1990版二部。
3、生产工艺流程图：
3.1生产工艺总流程图:
QA抽样（颗粒）
QA抽样（片芯）
QA抽样（半成品）
QA抽样（成品）
3.2制粒生产工艺流程图（50万片/锅）
维脑路通淀粉70%乙醇
硬脂酸镁
进风温度均匀加入
60℃
3.3包衣工艺流程图:
素片芯砂糖纯水柠檬黄胭脂红纯水单糖浆
加热煮沸
500ml/次（共10-15次）
分次撒滑石粉,层层干燥
（热风）,至片重0.19g±
300ml/次（共8-10次）
吹冷风,层层干燥
150ml/次,（共10-15次）,吹冷风,层层干燥
至片重0.22g±
4、操作过程及工艺条件：
4.1原辅料予处理:
4.1.1按前处理的SOP执行
4.1.2乙醇配成70.0%后备用。
4.1.3淀粉过100目筛后使用。
4.1.4硬脂酸镁40目筛后使用。
4.2配料:
4.2.1按本品处方正确计算每锅用原辅料量,双人复核,准确配料:
维脑路通50.0kg、淀粉15.0kg、70%乙醇4.4l（约3.56kg）、硬脂酸镁0.75kg。
4.2.2配料结束,及时结算用料、余料,如有出入停止下一步操作,尽快找出原因。
4.2.1按制粒的SOP执行
4.3粘合剂的配制:
4.3.1粘合剂配比:
辅料名称
用量（50万片/锅）
95%乙醇
3240ml
纯水
1160ml
4.3.2粘合剂配制:
将纯水加入95.0%乙醇中搅匀即可。
4.4制粒:
4.4.1按制粒SOP执行。
4.4.2将称量的淀粉和70%乙醇全量先后加入立式高效湿法混合制粒机中,搅拌混合20分钟。
4.4.3加入维脑路通全量，继续混合搅拌5分钟左右，即做好软材。
4.4.4起动制粒器,快速搅拌切碎制粒10-15分钟,功率达12.0-14.0kw,停机放料。
4.5干燥:
将湿颗粒放入沸腾干燥器内进行干燥,进风温度控制60℃±,干燥3分钟后即可出料。
4.6整粒:
将硬脂酸镁全量均匀地加入干颗粒中,经快速整粒机整粒。
4.7混合:
将整粒后的干颗粒吸入三维运动混合机内混合20分钟,交中间站请验。
4.8制粒工艺参数及注意事项:
工艺参数:
（见下页）
序号
项目
参数
备注
1
2
3
4
5
6
7
8
辅料干混合
原辅料湿混
制粒搅拌时间
搅拌功率
湿粒筛目
干燥温度（进风）
干燥时间
干燥筛目
20分钟
5分钟±
10-15分钟
12.0-14.0kw
14目尼龙筛
60℃±
3分钟
12目筛（铁）
不宜时间长
不宜时间长
注意事项:
加入维脑路通粉后,搅拌时间不宜长,因维脑路通吸湿性太强。
干燥时间不宜长，控制在3-5分钟即可。
4.9颗粒的质量标准:
含量:
71.0-75.0%
水份:
7.0-9.0%
外观:
黄褐色颗粒
干得率:
≥98.0%
4.10压片（工艺参数及工艺要求）
4.10.1根据颗粒含量及本批颗粒总重量,计算出应压片重及应压万片数。
4.10.2冲头规格:
直径为7.0mm涤凹石园冲。
4.10.3片芯脆碎度:
符合规定
4.10.4片芯外观:
黄褐色
4.10.5崩介时间:
≤15分钟
4.10.6平均片重:
0.13g±5%（n=20）
4.10.7重量差异:
±7.0%（n=20）
4.10.8含量:
71.0-75.0%
4.10.9片芯要符合外观质量要求标准
4.10.10开机试压,按规定进行片重、片重差、外观等检查。
4.10.11符合要求后,正式开机生产,每30分钟检查一次片重及外观。
4.11包衣:
4.11.1包衣配方:
（见下页）
序号
辅料名称
25万片用量
50万片用量
1
2
3
4
5
6
7
8
砂糖
纯水
滑石粉
柠檬黄
胭脂红
纯水
川蜡
硅油
11.0kg
4.7kg
11.0kg
1.0056kg
0.0021kg
1.12kg
1.04kg
0.0004kg
22.0kg
9.43kg
22.0kg
1.0112kg
0.0042kg
1.24kg
1.08kg
0.0008kg
总量（不含纯水）
22.0481kg
44.0962kg
4.11.2糖浆配制:
4.11.2.1单糖浆配制:
将9.43kg纯水和22.0kg砂糖投入糖浆锅内,蒸汽加热不断搅拌,至糖浆完全沸腾后,以80目过筛倒入盛浆桶中,保温备用。
4.11.2.2色糖浆的配制:
将11.2g柠檬黄、4.2g胭脂红倒入适量（240g±）的100℃的纯水中,使其完全溶解,过80目筛后逐步加入2000g单糖浆中搅匀,保温备用.
4.11.3包衣:
4.11.3.1按包衣SOP执行。
4.11.3.2备素片50万片/锅。
4.11.3.3根据荸荠式糖衣锅操作规程操作。
4.11.3.4工艺参数:
项目
参数
间隔时间
转数
物料温度
粉衣层（单糖浆、滑石粉）
糖衣层（单糖浆）
色糖衣层（色糖浆）
增重量
打光（川蜡、硅油）
工时
32转/分
45-50℃
500ml/次，共10-15次300ml/次，共8-10次
150ml/次，共10-15次
0.09g/片
0.5-1小时
9小时
15-25分钟
15分钟
5分钟
4.11.4操作要点:
4.11.4.1素片重0.13g-0.132g,糖衣片0.21-0.22g,色泽桔红色,工时9小时。
4.11.4.2加单糖浆撒滑石粉,包一次,热风干燥15-25分钟,至片重0.19g/片。
4.11.4.3加单糖浆,每次热风干燥15分钟,至片重0.20g。
4.11.4.4加色糖浆由浅入深,分次进行,至片重0.21-0.22g/片,每次热风干燥5分钟。
4.11.4.5加适量川蜡,硅油、打光。
4.11.5维脑路通糖衣片质量标准:
外观:
呈桔红色糖衣片
平均片重:
0.22g/片
4.12包装:
4.12.1包装材料见包材卡（卡编号）。
4.12.2按包装SOP执行。
4.12.3按塑瓶全自动包装线操作规程操作。
4.12.4包装规格:
100片/瓶（20ml）。
4.12.5包装质量要求:
应符合片剂外观包装等级标准通则（附件）。
5、设备一览表及主要设备生产能力:
（见下页）
工作区域
装备名称
型号
台数
生产能力
前处理
粉碎机
旋涡振荡筛粉机
电子台称
GF-300
XZS500
RCS-60
1
1
2
100-300㎏/h
100-350㎏/h
制粒
高效湿法混合制粒机
摇摆颗粒机
沸腾干燥器
快速粉碎整粒机
三维运动混合机
LM-250
FZ-300
GFG120
SYH-600
1
1
1
1
100㎏/批
300㎏/h
100㎏/h
300㎏/批
压片
旋转式压片机
ZP-35A
1
6-15万片/h
包衣
荸荠式糖衣机
M13T-80
2
25万片/锅
包装
全自动塑瓶包装线
BG-ⅡA
1套
36-48瓶/分
6、工艺（环境）卫生、技术安全及劳动保护：
6.1工艺（环境）卫生:
6.1.1生产车间内除拆包间、除尘间、外包材料存放间、大包间、一更外，均为三十万级洁净区。
6.1.2生产环境、设施根据GMP要求，房顶、墙壁清洁无颗粒状剥落，通风良好。
6.1.3操作人员进入洁净区，必须执行“洁净制度”和“人流SOP”规定。
6.1.4前处理:
场地四壁无尘、干燥，用吸尘吸墙壁、地面和屋顶之尘。
6.1.5制粒:
料车的使用和清洗,按其SOP进行。
6.1.6压片:
生产场地不应有与生产无关的物品。
做好定置安放工作，保持工作台等的整洁。
使用冲模，按其管理制度执行。
6.1.7包装:
进入生产车间的包装材料必须整洁、采取除尘措施，任何废弃物必须及时投入废弃袋中。
包装线发生故障及时清理，整洁后开车生产。
6.1.8中间站:
保持中间区域,公共通道清洁。
保持每个货位堆放整齐。
周转桶必须按定位要求堆放，清洗干净后备用，定好的标志状态牌，注明日期，在时限内按先进出和程序使用。
6.1.9包装材料仓库：
必须保持整洁。
6.1.10生产设备、生产容器、生产工具的使用和清洁，按工艺装备操作SOP、工艺装备清场SOP、生产容器清洁SOP执行。
6.1.11操作前生产场地必须符合清洁标准,并持有QA签证的清场合格证。
6.1.12交班前必须做好地面、机器、工具的清洁工作，并按其SOP执行，擦净周围门窗、玻璃，保持下水管道畅通。
6.1.13前处理：
制粒、压片、包衣、包装、辅助工段的工艺卫生操作按各工序的岗位SOP执行。
6.1.14调换品种按设备、场地的清洁SOP进行（品种暂停时，须及时清场，不得超过24小时）。
6.1.15清洁时用真空吸尘系统或真空吸尘器除尘后,用抹布,拖布清洁。
6.1.16清场标准:
6.1.16.1无上一品种的任何遗留物。
6.1.16.2场地四壁整洁无尘,装备无尘。
6.1.16.3由组长检查后,再由QA检查,确认达到标准后,签发清场合格证。
6.1.17定期做好技术廊的清洁除尘工作。
6.1.18运货车、垫仓板的使用与清洁根据装备SOP进行。
6.1.19衡器使用按衡器使用SOP进行。
6.1.20非操作人员不得擅自进入工作室。
6.1.21操作人员要定期进行身体检查,符合健康标准者才能上岗。
6.2技术安全、劳动保护：
6.2.1操作人员必须经技术培训、安全教育后，方能上岗。
6.2.2各工序所有设备,在运转时均勿将手伸入,以免发生伤亡事故。
6.2.3生产中使用的乙醇、油类、纸张及包材等易燃易爆品,要安全存放,及时清理。
6.2.4车间岗位严禁烟火,需动火时必须事先办理动火手续,方可进行,以免发生火灾。
6.2.5各工序所有设备，按工艺装备操作SOP，工艺装备清场SOP执行。
加点油量要到位，做好生产过程中各设备的保养工作。
6.2.6加强对电气设备的管理,安全用电,严禁用水冲淋马达或用湿布擦抹电气开关、插头等。
7、原辅料消耗定额、技经指标及其计算方法：
7.1原辅料消耗定额:
原辅料名称
消耗定额（kg/万片）
原辅料名称
消耗定额（kg/万片）
维脑路通
淀粉
乙醇（95%）
硬脂酸镁
蔗糖
1.0309
0.3093
0.0659
0.01545
0.4536
滑石粉
胭脂红
柠檬黄
川蜡
硅油
0.4536
0.0002240
0.000084
0.0016
0.000016
7.2技经指标及其计片算方法:
项目
计算方法
指标
颗粒工序收率
压片收率
包装收率
产品成品率
产品优级品率
应压片重/理论片重
压片总重量/颗粒总重量
入库数/实际万片数
入库数/投料万片数
优级品数/入库数
≥99.0%
≥98.5%
≥99.3%
≥97.0%
≥50.0%
8、包装要求、说明书，贮藏方法：
8.1包装要求:
8.1.1用塑料瓶包装机包装,100片/瓶（20ml）。
8.1.2片子装瓶、塞纸、旋盖、盖子旋紧不松动。
8.1.3标签贴正。
8.1.4每中盒装20瓶,并放相应数量的说明书.
8.1.5每12个中盒装入一个瓦楞纸箱,并放产品合格证。
8.1.6包装箱口用印有商标和厂名的封箱带封口。
8.2包装材料规格、尺寸、型号，参照包装材料卡。
8.3说明书等内容应与国家药监局统一下发的一致。
8.4贮藏方法:
遮光、密封、在干燥处保存。
8.5有效期：
暂定二年。
9、原辅料、中间产品及成品的质量标准和技术参数：
9.1原辅料的质量标准:
（见下页）
原辅料名称
质量标准
产地
维脑路通
淀粉
乙醇
硬脂酸镁
蔗糖
滑石粉
柠檬黄
胭脂红
川蜡
硅油
山西省地方标准（90版）
CP-2000-P780
CP-2000-P11
CP-2000-P833
CP-2000-P998
CP-2000
食用标准
食用标准
食用标准
食用标准
山东聊城
山东聊城
9.1.1辅料控制项目:
品名
控制项目
淀粉
硬脂酸镁
乙醇
蔗糖
滑石粉
鉴别、干燥失重≤14%菌检<50个
鉴别、含量:
MgO应为6.5-7.5%
测相对密度（≤0.8129）
菌检
鉴别、铁盐、菌检
9.2中间产品质量标准:
9.2.1前处理的质量标准:
（见下页）
项目
质量标准
细度
外观
淀粉:
80目,硬脂酸镁:
40目
单糖浆趁热过80目
杂黑点数≤6点（平板法）
9.2.2制粒质量标准:
项目
质量标准
含量
71.0-74.0%
水份
7.0-9.0%
外观
黄褐色颗粒,粒经分布均匀，颗粒流动性好，可压性好。
9.2.3片芯的质量标准:
项目
质量标准
片芯外观
片芯脆碎度
平均片重
重量差异
崩介时限
含量
黄褐色（参照附件：
符合片剂外观标准通则）。
符合规定
0.13g±n=20）
±5%（n=20）
≤15分钟
71.0-74.0%
9.2.4糖衣片的质量标准:
（见下页）
项目
质量标准
平均片重
外观
1.22g+/-（n=20）
2.桔红色
2．参照附件:
片剂外观包装等级标准通则。
9.3半成品的检查方法:
9.3.1前处理
9.3.1.1QA在抽取原辅料的样品时目测鉴定原辅料外观质量应符合质量标准：
无异物、杂黑点符标。
9.3.1.2平板法:
称取样品20g,置白色背景下,铺成10c㎡,用清净的玻璃板压平,在光亮处观察,如有杂黑点就拣出,然后翻动样品再压平,如此检查三次,累计拣出的杂黑点数≤6点。
9.3.1.3检查原辅料的细度,应符合标准。
9.3.2颗粒:
9.3.2.1目测:
粒径分布均匀,松密度、色泽（包括杂黑点）合适。
9.3.2.2QC分析:
含量、水份、理论片重、压片片重，应符合标准。
9.3.3片芯的检查方法:
9.3.3.1随机抽取正常运转中的压片机左右路轨各20片。
9.3.3.2用已核对“O”点的“扭力天平”称量，检查片芯的重量是否在标准范围内。
9.3.3.3目测片芯的外观（参照附件:
片剂外观包装等级标准通则）。
9.3.3.4控制片芯硬度≥kg（以硬度计测试）;控制片芯的崩解度：
≤15分钟（崩解仪测试）
9.3.4糖衣片的检查方法:
目测:
取干燥后的糖衣片数百片,平摊于一不锈钢的平盘上,观察其外观质量是否符合附件:
片剂外观包装等级标准通则。
9.4过程控制（附技术标准、质量标准），QA根据维脑路通片的技术标准、质量标准及每道工序SOP的检查，负责生产全过程的监控。
9.4.1前处理:
9.4.1.1检查清包SOP的执行情况。
9.4.1.2检查清场SOP的执行情况。
9.4.1.3检查筛圈、筛目是否符合要求。
9.4.2配料:
9.4.2.1检查岗位SOP执行情况。
9.4.2.2检查清场SOP执行情况。
9.4.2.3检查计量器具的有效期、校零工作。
9.4.2.4检查原辅料的称量、配比等的准确性。
9.4.2.5检查批生产记录,要求完整、正确、整洁。
9.4.3制粒:
9.4.3.1检查岗位SOP执行情况。
9.4.3.2检查清场SOP执行。
9.4.3.3检查工艺装备SOP执行情况。
9.4.3.4检查工艺装备清场SOP执行情况。
9.4.3.5检查批生产记录、复核制度执行情况。
9.4.3.6检查分锅配料、混合、糖浆等的配制情况。
9.4.3.7检查工艺参数是否符合要求。
9.4.3.8检查房间的状态标志是否与批生产记录一致。
9.4.3.9混合后,抽样送检。
9.4.4压片:
9.4.4.1以QC化验（记录）结果合格为依据,黄牌翻绿牌。
9.4.4.2检查岗位SOP执行情况。
9.4.4.3检查清场SOP执行情况。
9.4.4.4检查工艺装备SOP执行情况。
9.4.4.5检查工艺装备清场SOP执行情况。
9.4.4.6检查复核制度、状态标志及批生产记录填写情况。
9.4.4.7开车检查:
9.4.4.7.1确认片重、硬度、崩解度。
9.4.4.7.2确认外观标准（附件:
片剂外观包装等级标准通则）。
9.4.4.7.3确认车速。
9.4.4.8正常生产中的检查:
9.4.4.8.1检查开车时的各项内容。
9.4.4.8.2QA每班循回检查二次（不稳定时不定时抽查）。
9.4.4.9该批结束前抽样送验。
9.4.5包衣：
9.4.5.1以QC化验结果合格为依据,黄牌翻绿牌。
9.4.5.2检查岗位SOP执行情况。
9.4.5.3检查清场SOP执行情况。
9.4.5.4检查工艺装备SOP执行情况。
9.4.5.5检查工艺装备清场SOP执行情况。
9.4.5.6检查复核制度、状态标志、批生产记录填写情况。
9.4.5.7检查包衣液配料是否符合要求。
9.4.5.8检查工艺参数是否符合要求。
9.4.5.9检查外观是否符合标准（参照附件：
片剂外观包装等级标准通则）。
9.4.5.10抽样送验。
9.4.6包装（附件：
包装材料卡）:
9.4.6.1以QC化验结果合格为依据，黄牌翻绿牌。
9.4.6.2检查岗位SOP执行情况。
9.4.6.3检查清场SOP执行情况。
9.4.6.4检查工艺装备SOP执行情况。
9.4.6.5检查工艺装备清场SOP执行情况。
9.4.6.6检查复核制度、状态标志、批生产记录填写情况。
9.4.6.7开车检查，确认塑料瓶包装的包装质量（参照附件：
片剂外观包装等级标准通则）。
9.4.6.8正常生产检查:
9.4.6.8.1检查开车时的各项内容。
9.4.6.8.2QA每班循回检查二次（不稳定时不定时抽查）。
9.4.6.9外包装:
9.4.6.9.1核对品名、规格、批号、有效期，检查装量是否正确，不允许装量不足。
9.4.6.9.2检查批号、生产日期、有效期代号章的正确与清晰。
9.4.6.9.3检查外包装的包装质量（参照附件:
片剂外观包装等级标准通则）。
9.4.6.9.4留样。
9.4.7装箱:
9.4.7.1检查岗位SOP执行情况。
9.4.7.2检查装箱工作记录。
9.4.7.3检查内外包装是否一致、装量是否正确。
9.4.7.4检查箱内是否有产品合格证、装箱代号。
9.4.7.5检查印刷内容是否正确，要求字迹清楚、整齐、封箱牢固。
9.5片剂质量控制点:
（见下页）
工序
质量控制点
质量控制项目
前处理
原辅料
粉碎过筛
配料
异物
细度、异物
品种、数量
制粒
颗粒
粘合剂浓度、吃浆量、混合时间、物料温度、含量、水份、干得率
压片
片芯
平均片重、片重差异、脆碎度、崩解时限、含量、外观
包衣
包衣
物料温度、喷液速度、浆量、增重量、外观
包装
塑瓶包装
装量、封口、瓶签、填充物、外观、批号、生产日期、有效期
装中盒
装量、说明书、批号、生产日期、有效期、印刷内容
装箱
数量、装箱单、批号、生产日期、有效期、产品合格证、印刷内容
9.6成品的质量标准:
此略（见附件）。
10、劳动组织与岗位定员：
岗位
人数
车间主任
车间工艺员
制粒组长
筛粉
颗粒
压片（胶囊）组长
压片
包衣组长
包衣
包装组长
包装工人
1
1
1
1
2
1
2
1
2
1
15
合计
28
11、支持文件
11.1支持文件:
文件1:
岗位SOP
文件2:
清场SOP
文件3:
工艺装备操作SOP
文件4:
工艺装备清场SOP
11.2附件:
附件1:
批生产记录
附件2:
包材卡
附件3:
片剂外观包装等级标准通则
附件4:
技术标准、质量标准。
附件5：
固体制剂QA控制流程图。
附件6：
批件。
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