中
>12
高
对影响清洁验证效果的工艺参数FMEA分析评估见下表。
清洁和清洁验证风险评估表
序
号
项
目
潜在的失效模式
可能导致的后果
S
P
D
RPN值
风险
等级
现有的控制措施
1
人
员
操作人员未经培训或培训不到位。
清洁效果达不到要求，造成污染或交叉污染。
3
2
1
6
低
加强操作人员的培训和考核，实行现场监督检查。
操作人员不按SOP清洁。
3
2
1
6
低
取样人员不按SOP取样。
验证结果不能真实
反映按清洁SOP执
行后的清洁效果。
2
2
1
4
低
检验人员不按SOF检验。
2
2
1
4
低
2
设
备
设备选型不合适，结构复杂，死角多。
不易清洁、清洁效果达不到要求，造成污染或交叉污染。
3
2
1
6
低
前期介入了设备选型工作，做好设备与确认。
接触辅料的设备表面不光滑，有吸附性，材质不符合要求。
3
2
1
6
低
3
物
料
活性成分难清洁。
残留超标，微生物污染。
3
1
2
6
低
无
辅料难清洁
3
1
2
6
低
无
清洁剂选用不合适
1、清洁效果差，不能有效清洁，残留超标。
2、清洁剂残
3
1
3
9
低
清洁SOP中规定
了用工艺用水做清洁剂。
留超标；3、清洁剂残留无法检测。
4
方法与标准
设备清洁后存放时间太长。
二次污染，微生物超标。
2
2
3
12
高
清洁后在规定时间内使用，超岀清洁有效期的则重新清洁。
清洁部件拆卸不规范。
不能确保清洁效果
3
2
2
12
低
SOP中规定设备清洁时的拆卸要求。
设备清洁后未干燥
微生物限度超标。
2
2
1
4
低
SOP中规定设备清洁后，用洁净压缩空气吹干。
清洁工具选择不合适
1、不能有效清洁；
2、不符合GM要求，造成二次污染。
3
2
2
12
低
1、根据设备的结构特点选择适宜的清洁工具；
2、使用材质符合GMP要求，清洁干净的清洁工具。
取样方法未经验证。
供试品未能代表取
样部位所有残留
物，验证结果不能
真实反映按清洁
SOP执行后的清洁
效果。
3
3
3
27
高
验证现行的取样方法。
残留物检验方法及合格标准不合理。
目测无残留，但实际设备表面仍然有一定残留物。
2
2
2
8
低
设计合理的检测方法，制定合理的合格标准。
微生物检验方法不合理。
检验结果合格，但实际残留超标；或非人为因素造成的检验结果不合格，而实际合格。
3
3
3
27
高
设计合理的微生
物检验方法。
5
环
境
空调、空压、纯化水系统未经验证，日常监控不到位。
空气洁净度不合格，微生物污染。
2
1
2
4
低
1、对空调、空压、
纯化水系统已经验证合格；
2、加强对以上系统的日常监控。
5.4本次风险评估结论
综上所述影响清洁验证的主要风险点存在于原辅料和方法标准两方面，故在清洁验证中将
这两方面作为验证内容进行验证。
主要针对清洁效果，清洁有效期，加强人员培训，取样方
法，微生物检验这五方面进行验证。
6.验证内容
6.1.1总混系统清洁验证程序的确认.
6.1.2验证清洗好后，最长停运时间分别于第3，7，9天取样进行微生物检测。
6.1.3选择参照产品：
该总混机所用产品中，叶酸片产量最大，产品有效成分叶酸，含有一定的有色成分。
所以选取叶酸为验证品种（叶酸是B族维生素的一种。
微溶于水，对热、光线、酸性溶液均不稳定，）
6.1.4清洁程序：
由里及外，自上而下。
6.2清洁方法
参见相应设备清洁标准操作规程。
《二维运动混合机清洁规程》文件编号GB-WS-085-A
6.3确定设备最难清洁部位
根据二维运动混合机形状，确定最难清洗部位为直筒与斜筒交界处每个肩部取2点，共4点。
6.4原理
该验证方法选择最不利清洁情形，即最差条件，首先从考虑活性成分的无显著影响值入手，
计算最大允许残留物浓度限度。
然后对冲洗水样及取样棉签样品进行化学检验，对棉签取样样
品进行化学检验，将所得结果与可接受限度比较，若低于残留物浓度限度，则可证实清洗程序的有效性和稳定性。
根据国外对残留物浓度限度规定为10mg/kg。
从残留物浓度限度可推导出设备内表面的单
位面积残留物限度（表面残留物限度），单位为mg/cm2。
计算前需假设残留物均匀分布在设备内
表面上，在下批生产时全部溶解在产品中。
设下批产品的生产批量为B（kg）（叶酸片批量288kg每克含有效活性物质为3.4mg）,因
残留物浓度为10mg/kg
则残留物总量为BkgX10mg/kg=10Bmg计算所得残留总量为2880mg
单位面积残留物的限度为残留物总量除以设备总内表面积
设设备总内表面积为Sa（cnf）（设备总内表面积为7.35m2）
则表面残留物限度L为10B/SA（mg/cm2）计算所得0.03918mg/cm2
最大允许残留每百平方厘米不得过3.918mg
7取样条件及方法
7.1清洗设备及验证取样都必需在D级的环境下进行。
7.2最终淋洗水取样100ml以电导率检测。
7.3化学残留取样：
用镊子取棉签在0.5%的氨溶液25ml中湿润，擦拭设备内表面，每个
棉签取样面积为25cm2，共取100cm2。
将取样后12个棉签放入25ml氨溶液中用超声波洗涤20
分钟。
7.4微生物棉签擦试法取样：
用镊子取4个棉签在无菌生理盐水中湿润，擦拭设备内表面
位置，每个棉签取样面积为25cm2，共取100cm2。
将取样后4个棉签放入100ml生理盐水。
7.5棉签取样验证：
假设表面有最大残留约4mg/100cm2（一般取最大残留的5倍做验证）
取叶酸制成2mg/ml的溶液100ml，待测溶液。
涂抹平整光洁304L不锈钢板，涂抹面积100cnf,涂抹10ml，涂抹3处，吹干，取
25ml0.5%的氨溶液，待用，棉签用此溶剂润湿，擦拭，迅速放入100ml的纯化水中，超声20
分钟使溶解，滤过即得
要求：
回收率不低于50%吸光度应大于等于与对照溶液1mg/ml的溶液的吸光度
用紫外分光光度计测量，以1mg/ml的溶液为对照，3次吸光度的值应大于对照溶液。
对照溶液
样1
样2
样3
吸光度
8分析方法
8.1淋洗水化学检验采用紫外分光光度法分析，以纯化水作为冲洗液和空白对照液。
按2015版中国药典四部0401紫外分光光度法中的对照品比较法进行检测。
8.2棉签法取样：
化学残留检测，按2015版中国药典四部0401紫外分光光度法中的对照
品比较法进行检测。
8.3棉签法取样：
微生物限度检测
8.4取样：
1化学取样：
最终淋洗水取样100ml
2化学残留取样：
干燥后，用镊子取棉签0.5%的氨溶液中湿润，擦拭设备内表面，每3
22
个棉签取样面积为25cm,共取100cm。
将取样后12个棉签放入100ml纯化水中用超声波洗涤20分钟。
3微生物取样：
干燥后，取样工具及溶剂：
无菌药签、镊子、无菌取样瓶；无菌生理盐水、
用灭菌棉签蘸少许无菌生理盐水擦拭出料口，先纵向移动，翻转棉签后横向移动，可采用
22
之字形迂回擦拭（见图1）,擦拭面积为100cm（25cm/棉签），将擦拭后的棉签放入100ml无
菌生理盐水中，振摇1min静置10min后作为供试液。
图1:
擦拭取样示意图
4另取未取样的棉签为空白对照。
8.5取样时间
8.5.1化学取样时间为清洁结束最后一次淋洗水取样。
8.5.2化学残留取样为设备干燥后取样。
8.5.3微生物取样为设备干燥后，第一次取样，最后一批分别于第3,7,9天分别取样
9接受标准
9.1化学取样可接受标准
9.1.1生产结束后，按规定的清洁程序清洗设备，目检无可见残留物或残留气味。
9.1.2最终淋洗水取样100ml，与淋洗水对比测电导率一致（土10%合格
9.1.3最难清洗部位棉签取样，清洗后，每个取样棉签最大允许残留量，即单位为卩g/cn2,
计算方法如下：
根据国外对残留物浓度限度规定为10mg/kg。
从残留物浓度限度可推导出设备内表面的单位面积残留物限度（表面残留物限度），单位为卩g/cm。
计算前需假设残留物均匀分布在设备内表面上，在下批生产时全部溶解在产品中。
设下批产品的生产批量为B（kg）（叶酸片批量288kg每克含有效活性物质为3.4mg），因
残留物浓度为10mg/kg
则残留物总量为BkgX10mg/kg=10Bmg计算所得残留总量为2880mg
单位面积残留物的限度为残留物总量除以设备总内表面积
2
设设备总内表面积为Sa（cm）（设备总内表面积为7.35m2）
则表面残留物限度L为10B/SA（mg/cm2）计算所得0.03918mg/cm
则100cm2取样所得以回收率50%十算为<1.959mg
用0.01mg/ml的叶酸溶液为对照，用紫外分光光度法检测3批残留取样的吸光度应少于对
照溶液
对照溶液
160541
160542
160601
吸光度
9.2微生物擦试法取样：
棉签擦试法棉签最大允许微生物指标为<50CFU/棉签。
10.时间进度
根据生产计划安排，这些设备也依计划清洗，三次取样时间如下:
生产时间
生产品种
生产批量
取样时间
检验结果
验证报告（评价）
评价人日期年月日
11.验证项目及评价（见附表）
12再验证周期：
12.1.更换关键部件或大修后应重新进行验证。
12.2.当产品、设备、清洁条件发生变更，且有可能影响清洁效果时，应重新进行验证。
13.附件
化学检测表1
产品名称
叶酸片
取样日期
产品批号
160541
报告日期
检验依据
2015版中国药典
项目
检验方法
取样点编号
标准
检验结果
目检
目测、鼻嗅
1
无可见残留物及残留气味
2
3
4
化学检测
淋洗水检测
紫外分光光度法与纯化水吸
对照
光度一致
（±0%
样品
化学残留
与0.01mg/ml的叶酸溶
液为对照
对照
样品
结论
质管部长
复核人
检验人
化学检测表2
产品名称
叶酸片
取样日期
产品批号
160541
报告日期
检验依据
2015版中国药典
项目
检验方法
取样点编号
标准
检验结果
目检
目测、鼻嗅
1
无可见残留物及残留气味
2
3
4
化学检测
淋洗水检测
紫外分光光度法与纯化水吸
对照
光度一致
（±0%
样品
化学残留
与0.01mg/ml的叶酸溶
液为对照
对照
样品
结论
质管部长
复核人
检验人
化学检测表3
产品名称
叶酸片
取样日期
产品批号
160541
报告日期
检验依据
2015版中国药典
项目
检验方法
取样点编号
标准
检验结果
目检
目测、鼻嗅
1
无可见残留物及残留气味
2
3
4
化学检测
淋洗水检测
紫外分光光度法与纯化水吸
对照
光度一致
（±0%
样品
化学残留
与0.01mg/ml的叶酸溶
液为对照
对照
样品
结论
质管部长
复核人
检验人
微生物检测表1
产品名称
取样日期
产品批号
报告日期
检验依据
2015版中国药典
项目
取样时间
取样点编号
标准
检验结果
结论
微生物
检测
第一天
月日
1
<50CFU/棉签。
2
结论
质管部长复核人
检验人
微生物检测表2
产品名称
取样日期
产品批号
报告日期
检验依据
2015版中国药典
项目取样时间取样点编号
标准
检验结果结论
第一
天1
微生物
<50CFU/棉签。
月
日
检测
2
结论
质管部长
复核人
检验人
微生物检测表3
产品名称
取样日期
产品批号
报告日期
检验依据
2015版中国药典
项目
取样时间
取样点编号
标准
检验结果
结论
微生物
检测
第一天
月日
1
<50CFU/棉签。
2
第三天
月日
1
<50CFU/棉签。
2
第七天
月日
1
<50CFU/棉签。
2
第九天
月日
1
<50CFU/棉签。
2
结论
质管部长复核人
检验人
验证报告
验证编号：
JB-YZ-078-A
验证项目名称
EYH-1500混合机清洁验证方案
验证起止日期
年月日至年月日
验证申请部门
质量部
人员
参加部门1
质量保证部
人员
参加部门2
生产部
人员
参加部门3
质检室
人员
参加部门4
人员
分项目验证结果概要
1.清洁效果验证：
按《EYH-1500混合机清洁验证方案》，共进行了生产后的设备清洁效果检验监测，检测结果：
其感观指标符合要求；化学指标、微生物限度指标低于可接受标准。
2.根据验证数据，暂疋清洁有效期为7天，超过7天需要冉清洁。
3•《二维运动混合机清洁规程》草案文，件编号GB-WS-085-A能够达到清洁要求无需修订。
验证总结论及建议：
《二维运动混合机清洁规程》文件编号GB-WS-085-A基本符合GMF要求，具有可操作
性和稳定性。
其清洁效果检验监测结果符合要求。
确定清洁有效期为7天
建议：
当产品、设备、清洁条件发生变更，且有可能影响清洁效果时，应进行再验证。
验证小组负责人（签名）：
年月日
验证小组成员会签：
使用部门意见：
负责人签字：
年
月
日
验证总负责人意见：
签名：
年
月
日
备注
升级会员 