缩合反应.docx

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缩合反应

6缩合反应

缩合反应一般指两个或多个有机化合物分子形成较大的分子的反应，此外缩合反应也可以发生在分子内。

缩合过程常伴有小分子消除。

通过缩合反应可以形成碳碳键、碳杂键，进而达到增碳、引入官能团以及成环等目的，在药物合成中占有重要地位。

本章内容主要为含活泼氢化合物（醛、酮和酯）之间的缩合反应。

6.1alpha-羟烷化、alpha-卤烷化和alpha-氨（胺）烷化反应

指在底物分子的某位置引入alpha-羟烷基、alpha-卤烷基和alpha-氨烷基的反应。

alpha是指羟基（卤素和氨（胺）基）直接与引入的烷基的碳相连。

6.1.1alpha-羟烷化

（1）羰基alpha碳的alpha-羟烷化（羟醛缩合）

具活泼氢的醛（酮）在碱（或酸）的催化下，自身或交叉缩合，生成beta-羟基醛或酮的反应。

最初是因为烯醇负离子对一个醛（aldehyde）加成得到醇（alcohol）而得名（aldol）。

反应机理为烯醇（负离子）对羰基的亲核加成。

①具活泼氢的醛或酮的自身缩合

反应可以是碱催化的。

根据反应条件的不同，生成的beta-羟基醛或酮可以发生消除而生成烯，如丁醛的羟醛缩合反应。

也可以用酸催化，比如硫酸、盐酸以及离子交换树脂等。

碱能催化的原因在于碱可以夺取底物的质子，使其形成烯醇负离子；酸能催化的原因在于酸既能质子化羰基，使之更容易被亲核试剂进攻，也能帮助烯醇式的形成，又能催化脱水。

对称酮缩合产物单一。

对于不对称酮，不论碱催化或酸催化，反应主要发生在含氢较多的alpha碳原子上，得到beta羟基酮或其脱水物。

②芳醛与具活泼氢的醛或酮的缩合

芳醛与具活泼氢的醛或酮的缩合可生成b羟基芳丙醛（酮），并进一步消除生成更稳定的芳丙烯醛（酮），即Claisen-Schmidt反应。

消除产物以反式构型为主，如苯甲醛与苯乙酮的缩合。

这与过渡态的稳定性有关（反式共平面消除）。

芳醛与两个alpha位都含活泼氢的酮反应时，酸催化倾向于在含氢较少的位置缩合，碱催化与此相反。

原因在于碱催化时为动力学控制（在含氢多的碳上去氢速率大），而在酸催化时，在含氢少的碳上形成的烯醇式结构较为稳定。

③甲醛与具活泼氢的醛或酮的缩合

甲醛在碱（K2CO3或R3N等）催化下与具活泼氢的醛或酮的缩合（混合羟醛缩合），产物为beta-羟基醛或酮或其对应的消除物，此为Tollens缩合。

此外，甲醛和不具活泼氢的醛在强碱中可发生Cannizzaro歧化反应，所以醛与甲醛的缩合往往得到多羟基化合物。

甲醛与丙酮的反应：

甲醛与乙醛的反应，季戊四醇的合成：

④分子内羟醛缩合和Robinson环化反应

具alpha活泼氢的二羰基化合物可发生分子内羟醛缩合，生成环状化合物。

脂环酮与alpha,beta-不饱和酮发生迈克尔加成，之后进行分子内羟醛缩合，得到增环产物，称为Robinson缩合，常用来合成稠环化合物。

（2）Prins反应：

烯烃的alpha-羟烷化

烯烃在酸催化下与醛加成得到或其环状缩醛（1,3-二氧六环）的反应称为Prins反应。

反应机理：

烯烃上的亲电加成。

加成后，脱氢得到alpha-烯醇；水合得到1,3-二醇；1,3-二醇继续与醛反应生成缩醛。

Prins反应三种产物的生成：

（3）安息香缩合：

芳醛的alpha-羟烷化

在乙醇水溶液中，在氰化钠（钾）催化下，芳醛发生双分子缩合生成a-羟基酮的反应称为安息香缩合。

反应机理：

氰基负离子加成到芳醛羰基上，得到氧负离子，经氢转移得到碳负离子，再加成到另一分子芳醛的羰基上，最后再消除氰基，得到alpha-羟基酮。

此反应亦可被维生素B6催化。

芳环上有烷基、烷氧基、卤素和羟基等供电子基可促进反应。

4-N,N-二甲氨基苯甲醛可与苯甲醛发生交叉安息香缩合，但不能发生自身缩合，这可能说明碳负离子加成到羰基上是控制步骤。

（4）金属有机化合物的alpha-羟烷化

醛或酮可与金属有机化合物依亲核加成机理发生反应而对后者进行alpha-羟烷化，典型的金属有机化合物为Grignard试剂。

卤代酯的Grignard试剂可与自身反应，所以当需要用酯的金属有机化合物与醛或酮反应时，一般是把卤代酯转化为活性略低的有机锌试剂。

在锌粉的存在下，alpha-卤代羧酸酯与醛或酮反应生成b-羟基羧酸酯或其脱水物alpha,beta-不饱和羧酸酯的反应称为Reformatsky反应。

反应机理为亲核加成。

其中卤代酯的活性顺序为-I>-Br>-CI，且在酯基的alpha位取代度高的底物活性高（可能与其锌化合物的稳定性有关）。

6.1.2芳烃的alpha-卤烷化：

Blanc反应

芳烃与甲醛在卤化氢及无水氯化锌的催化下缩合，在芳烃上引入卤烷基的反应，亦称为Blanc卤甲基化。

卤烷化试剂还可以是多聚甲醛、甲缩醛或氯甲基甲醚等；催化剂还可以是硫酸等质子酸、AlCl3等Lewis酸以及它们的复合物。

反应机理为芳环上的亲电取代反应。

（1）反应机理

①甲醛为缩合试剂

②氯甲基甲醚为缩合试剂

（2）影响因素

由反应机理可知，芳环上由给电子基是可促进反应，而含有硝基等吸电子基是反应不易进行，如间二硝基苯和对硝基氯苯不发生Blanc反应。

与甲醛相比，氯甲基甲醚活性更高。

如果用其它醛代替甲醛，则得到氯甲基烷基衍生物。

采用强烈的反应条件可以实现多卤烷化。

活泼的芳烃（如酚和芳胺）还可以发生进一步缩合，得到二聚物乃至高聚物。

6.1.3alpha-氨烷化反应

（1）胺甲基化：

Mannich反应

具活泼氢的化合物与醛和胺（氨）缩合，生成胺（氨）甲基衍生物的反应，称为Mannich反应。

活泼氢化合物可以是醛、酮、羧酸、酯、腈、硝基烷、炔及酚等；胺可以是伯胺、仲胺或氨。

反应产物常称为Mannich碱或Mannich盐。

①反应机理

酸和碱都可以催化Mannich反应。

酸催化的反应机理为：

碱催化的反应机理为：

②影响因素

介质酸度的影响

由反应机理知，酸不但可以促进酮的烯醇式的形成，而且可以帮助醛与胺脱水形成烯胺正离子。

而碱性条件下醛与胺形成的是醇胺，之后进行SN2反应，显然，前者的反应更容易一些，所以，Mannich反应的适宜的介质条件为pH3~7，即偏酸性条件。

摩尔比的影响

相对于氨（胺），当醛和活泼氢化合物过量时，氨（胺）上的氢都可以被取代。

而当醛和氨（胺）过量时，活泼氢化合物上可有多个活泼氢被取代。

过量的醛有时还可以和生成的Mannich碱继续反应生成亚胺。

区域选择性

不对称的酮的Mannich反应一般得到混合产物。

但有些反应仍具有选择性，如用亚甲基二乙铵正离子（三氟乙酸）反应，胺甲基化主要发生在已取代的alpha碳原子上；而用亚甲基二异丙铵（高氯酸）则相反。

对于alpha,beta-不饱和酮，如果含活泼氢的alpha位的位阻较大，则可在gamma位反应（可否称为远程Mannich反应?

）

底物的影响

醛的活性以甲醛为最，脂肪醛（乙醛、丁醛和戊二醛等）和芳醛（苯甲醛和糠醛等）亦有应用。

如阿托品中间体的合成：

活泼氢化合物不限于酮，如酯的反应：

酚的反应：

反应机理：

芳环上的亲电取代反应。

（2）分子内胺甲基化：

Pictet-Spengler反应

beta-芳乙胺与醛（缩醛）在酸催化下缩合生成1,2,3,4-四氢异喹啉的反应，称为Pictet-Spengler反应，是Mannich反应的特例。

由反应机理可知，此反应将被芳环上的供电子基所加速（供电子基的存在是必要的）。

（3）alpha-氨（胺）基酸的合成：

Strecker反应

醛（酮）、氰化氢和过量的氨（胺）反应生成alpha-氨（胺）基氰，经水解得到alpha-氨（胺）基酸的反应称为Strecker反应。

蛋氨酸可能是用此法生产的产量最大的氨基酸。

反应机理：

6.2beta-羟烷化和beta-羰烷化反应

指在底物分子的某位置引入beta-羟烷基和beta-羰烷基的反应。

6.2.1beta-羟烷化反应

（1）芳烃的beta-羟烷化

芳烃在Lewis酸的催化下，可与环氧化物发生亲电取代反应，得到其beta-羟乙基衍生物。

如果是单取代的环氧化物，则反应优先发生在已取代的碳上，可能与碳正离子的稳定性有关。

（2）活泼亚甲基化合物的beta-羟烷化

活泼亚甲基化合物可与环氧化合物以SN2机理发生反应，得到beta-羟烷衍生物。

烯醇负离子的反应：

如果是单取代的环氧化物，则反应优先发生在未取代的碳上。

（3）金属有机化合物的beta-羟烷化

Grignard试剂可与环氧化合物以SN2机理发生反应，得到beta-羟烷衍生物。

Grignard试剂也是优先与低度取代的碳反应。

6.2.2beta-羰烷化反应

（1）活泼亚甲基化合物的beta-羰烷化：

Micheal加成

活泼亚甲基化合物在碱的存在下与alpha,beta-不饱和羰基化合物进行1,4-加成，得到beta-羰烷基化合物的反应称为Micheal加成。

Micheal加成的活泼亚甲基化合物可以是丙二酸酯、氰乙酸酯、beta-酮酸酯、乙酰丙酮、硝基烷和砜等。

而alpha,beta-不饱和羰基化合物可以是alpha,beta-烯醛、alpha,beta-烯酮、alpha,beta-炔酮、alpha,beta-烯腈、alpha,beta-烯酯、alpha,beta-烯肟和alpha,beta-不饱和硝基化合物等。

一些简单的无机盐（三氯化铁和氟化钾等）可催化Micheal加成。

alpha,beta-烯肟的反应：

应用：

特鲁米特中间体的合成。

（2）金属有机化合物的beta-羰烷化

金属有机化合物可与alpha,beta-不饱和羰基化合物进行1,4-亲核加成，得到beta-羰烷基化合物。

区域选择性问题：

实际上，上述反应既可得到1,4-加成产物，也可得到1,2-加成产物。

一般认为，不稳定的碳负离子（甲基锂等）容易发生1,2-加成；而稳定的碳负离子和烯醇式通常发生1,4-加成。

由此可知，1,2-加成应为动力学控制，而1,4-加成应为热力学控制。

催化量的亚铜盐的存在可以提高Grignard试剂的1,4-加成的选择性：

亚铜盐催化的自由基机理：

甲基溴化镁对3-戊烯-2-酮的加成。

6.3亚甲基化反应

6.3.1羰基的烯化：

Wittig反应

（取代的）亚甲基三苯基膦与醛或酮反应，生成醛或酮羰基氧原子被（取代的）亚甲基取代的反应，称为Wittig反应。

Wittig试剂的合成：

除季鏻盐外，膦酸酯、硫代膦酸酯和膦酰胺也可作为Wittig试剂的前体。

（1）反应机理

（2）影响因素

醛、酮和酯都可反应，但醛最快而酯最慢。

底物分子中的烯、炔、羟基、芳香族硝基、卤素、酰胺基等官能团不受影响。

Wittig试剂上的吸电子基,如酯基、氰基和磺酰基等可提高其稳定性，但反应活性降低。

使用的碱可以是丁基锂、氨基钠、氢化钠、醇钠和叔胺等。

非质子极性溶剂利于反应进行，常用的有THF、DMSO、DMF和HMPA等。

（3）立体化学

Wittig反应得到的烯烃可有Z、E两种构型，分别由苏式和赤式（在Fischer投影式中，两个相邻的手性碳原子上如有相同的原子或基团，它们不在同一边的称为苏式，在同一边的称为赤式（邢其毅：

基础有机化学，第二版（上），p173）。

）中间体消除得到。

Wittig反应的立体选择性参考表

反应条件

低活性试剂

高活性试剂

极性溶剂

无质子

选择性差，以（E）式为主

选择性差

有质子

生成（Z）式的选择性增加

生成（E）式的选择性增加

非极性溶剂

无盐

高选择性，（E）式占优势

高选择性，（Z）式占优势

有盐

生成（Z）式的选择性增加

生成（E）式的选择性增加

Wittig反应的应用：

维