第六章个体化给药的理论与方法辅导.docx

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第六章个体化给药的理论与方法辅导

第六章　个体化给药的理论与方法辅导

一、药物动力学基本内容

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　　药物在人体内从给药到发挥治疗作用必须经过药剂学、药动学和药效学三个过程。

药物的治疗效应和毒性强度直接取决于药物在作用部位的浓度或血药浓度，而影响作用部位药物浓度或血药浓度的一些生理因素，均使药物在机体的吸收、分布、代谢和排泄的速率上出现差异。

因此药动学研究血药浓度随时间改变的动态变化过程，定量的描述药物的体内过程和变化规律，可以为临床制定合理给药方案提供科学依据。

　　药物动力学主要用于

　　①建立监测个体的体内药量或药物浓度随时间变化的数学表达式，并求算出有关药动学参数；

　　②应用药物动力学模型、表达式和药动学参数，制定和调整个体化的用药方案，保证药物治疗的有效性和安全性。

　　1．房室模型

　　药物动力学中用房室模型来模拟机体系统，根据药物的体内过程和分布速度的差异，将机体划分为若干“房室”或称“隔室”。

单室模型和双室模型在数学处理上较为简单，应用较广。

　　①单室模型

　　把整个机体看成药物转运动态平衡的“均一单元”即一个“隔室”，药物进入体内后，能够迅速、均匀分布到全身各组织、器官和体液中，然后通过排泄或结构转化消除。

其血药浓度将只受吸收和消除的影响。

　　②双室模型

　　在双室模型中，一般将血液以及血流丰富的能瞬时分布的组织、器官，如心、肝、脾、肺、肾等划分为一个“室”，称为“中央室”；将血液供应较少，药物分布缓慢的组织、器官，如骨骼、脂肪、肌肉等划分为“周边室”或称“外室”。

属于双室模型的药物，其首先在中央室范围内达到快速分布平衡，然后再和周边室间达到分布平衡，因此其血药浓度除受吸收和消除的影响外，在室间未达分布平衡前，还受分布的影响。

　　2．药物转运的速度过程

　　药物通过各种给药途径进入体内后，体内药量或血药浓度始终处于变化状态。

在动力学研究中，通常将药物体内转运的速度过程分为如下三种类型。

　　一级速度过程，特点：

①药物浓度按恒定的比值减少，即恒比消除。

②半衰期与剂量无关；③一次给药的血药浓度-时间曲线下面积与剂量成正比；④一次给药情况下，尿排泄量与剂量成正比。

　　零级速度过程，特点：

药物浓度按恒量衰减，即恒量消除。

临床上恒速静脉滴注的给药速率以及控释制剂中药物的释放速度均为零级速度过程，亦称零级动力学过程。

　　二、药物动力学的重要参数

　　1．血药浓度－时间曲线：

简称药时曲线，为给药后定时采血测定血药浓度作出血药浓度随时间变化的动态曲线，可用于判断药物的疗效与毒性。

包括：

峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、药时曲线下面积（AUC）是药时曲线的三个重要参数，常用Cmax和Tmax作为药物吸收快慢的具体指标；AUC表示药物的吸收总量。

　　2．速率常数

　　速率常数是描述速度过程的重要参数。

以h-1为单位，速率常数越大，过程进行也越快。

　　3．半衰期（t1/2）

　　半衰期的变化可以反映消除器官的功能状态，故当主要经肾脏消除的药物用于严重肾功能不全患者，或主要经肝脏代谢的药物用于肝病患者时，必须根据药物的消除率或半衰期而随时调整剂量。

　　4．表观分布容积（Vd）

　　表观分布容积为描述药物在体内分布的药动学参数。

它是指当药物在体内各房室的分布达到动态平衡时，体内药物按血浆中同样浓度分布所需的体液总容积，即血药浓度与体内药量间的比值。

　　表观分布容积小，表明药物主要分布于血浆中，而在组织和器官中的分布有限；表观分布容积大，则表明药物分布广泛，血药浓度很低时，药物大多与组织和器官有特异性结合或发生了蓄积。

　　5．清除率（CL）

　　它是临床药动学中十分重要的参数，常用于设计长期给药方案。

　　6．生物利用度（F）

　　是指药物从某一制剂吸收进入全身血循环中的速率和相对数量，即药物制剂在给药后产生的药时曲线下面积的比值。

F的大小与药物的理化特性和制剂特性有关。

在多次给药时，F是决定药物平均稳态血药浓度高低的重要因素之一。

　　7．稳态血药浓度（Css）：

从临床用药的角度，通常认为给药5个半衰期后，可视为达到稳态浓度。

　　三、治疗药物监测

（一）治疗药物监测的临床意义

　　1．增强药物治疗作用，降低药物毒性

　　2．根据血药浓度调整给药方法

　　3．解决患者个体差异所造成的用药个体化的困难

（二）合理应用治疗药物监测应考虑的基本因素

　　一般认为，对存在有下列药效学、药动学或其他原因，并且其治疗作用、毒性反应呈血药浓度依赖性，而治疗血药浓度范围和中毒水平已确定的药物，应考虑进行治疗药物监测。

　　1．药效学原因

　　①安全范围窄，治疗指数低的药物:

强心苷、大多数抗心律失常药、抗躁狂症药锂盐等。

　　②以控制疾病发作或复发为目的的用药:

如苯妥英钠控制癫痫大发作，环孢素用于器官移植术后抑制排斥反应的发生。

通过治疗药物监测将血药浓度控制在有效浓度范围内，以保证长期用药的有效性和安全性。

　　③不同治疗目的需不同血药浓度:

如用地高辛治疗心房扑动或心房纤维性颤动时，大多数患者需血药浓度达2ng/ml左右或更高，而不会出现毒性反应；但同样的血药浓度在治疗慢性充血性心力衰竭时，不少患者将发生严重的心律失常等毒性反应。

在这种情况下，借助治疗药物监测准确控制药物在治疗目的时所需的血药浓度范围，是十分必要的。

　　④药物过量中毒：

强心苷可用于治疗心衰和某些心律失常，但其中毒也可表现为心衰加重、出现多种心律失常，若仅凭临床表现判断为剂量不足而加大剂量，将会产生严重后果。

另一方面，任何药物过量中毒，通过TDM将有助于监控抢救效果，评估预后。

　　2．药动学原因

　　①治疗血药浓度范围内存在消除动力学方式的转换

　　②首关消除强及生物利用度差异大的药物

　　③存在影响药物体内过程的病理情况

　　④需长期用药及可能产生药动学相互作用的联合用药

　　⑤特殊情况的需要

　　（三）治疗药物监测的适用范围

　　1．服用以下药物的患者有必要进行血药浓度监测

　　①治疗窗窄的药物。

　　②药动学呈非线性特征的药物

　　③临床应用有严重药物不良反应的药物

　　④药物相互作用具有显著临床意义的相关药物

　　⑤有必要明确所期望治疗效果的药物

　　⑥某一药物的目标浓度将决定临床治疗和预后情况

　　2．如下特定情况尤其需要进行血药浓度监测

　　①临床怀疑药物或其代谢产物中毒

　　②临床出现药物治疗继发反应或不良反应

　　③评估潜在的药物相互作用

　　④评估患者临床表现不稳定的治疗

　　⑤评价药物治疗方案和改变药物治疗方案的依据

　　⑥患者曾有不良反应或中毒

　　⑦评估患者的用药依从性

　　（四）血药浓度监测的工作流程

　　申请→取血→测定→数据处理→药师向医师提供结果解释和建议→医师根据患者临床综合情况进行判断和确定是否需要修改给药方案。

　　（五）治疗药物监测的注意事项

（1）开始治疗药物监测就应当了解患者的基本情况。

（2）应明确患者的用药情况。

　　（3）在准确的时间正确地采取标本。

　　（4）测定稳态血药浓度必须在连续给药后经过5个半衰期采血。

第七章　特殊人群和特殊病理状态下的药物治疗辅导

一、妊娠和哺乳期妇女用药原则

　　妊娠和哺乳期妇女不仅由于自身生理和生化功能发生了很大变化给药物的吸收、分布和消除带来影响，而且某些药物由母体吸收后可经胎盘对胎儿或经乳汁对婴儿产生影响，在这个时期用药必须具有明确的治疗目的，选择疗效确切、不良反应轻、对孕妇产妇胎儿或婴儿无毒性、不会导致畸形的药物。

　　1．在妊娠早期，药物或毒性物质对胎儿的影响最大

　　在妊娠早期即妊娠前三个月，尤其是妊娠前8周，药物使用不当，容易引起畸形。

从下表中我们可以看到一些药物对胎儿的危害。

药物

对胎儿主要危害

　　乙醇

　　生长延缓，智力低下，心、肾、眼等多器官病变

　　四环素

　　损害胎儿骨骼、牙齿，多种先天缺陷

　　烷化剂（环磷酰胺、白消安、氮芥等）

　　多发畸形，生长迟缓

　　抗代谢药（甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、硫嘌呤等）

　　多发畸形，生长迟缓

　　一氧化碳

　　脑萎缩，智力低下

　　香豆素类抗凝血药

　　中枢神经、面部及骨骼畸形

　　己烯雌酚

　　女性生殖道异常，阴道癌

　　青霉胺

　　皮肤弹性组织变性

　　苯妥英

　　颜面畸形，发育迟缓，智力低下

　　卡马西平

　　中枢神经缺陷增加

　　1979年美国食品与药品管理局（FDA）根据药物对妊娠期妇女治疗获益和胎儿潜在危险进行评估，分别用ABCDX5个字母分为5类，每类含义如下

目前FDA妊娠用药分类

　　A类

　　已证实此类药对胎儿没有不良影响，是最安全的一类。

如青霉素类

　　B类

　　动物试验及在人类未证实对胎儿有危害，动物试验说明对胎畜无危害，但对人类尤其对妊娠3个月及其后6个月有否危害缺乏充分研究的报道，多数常用药物属于此类。

　　C类

　　对动物及人均无充分研究，或对动物胎畜有不良影响，但没有对人的有关观察报道。

这类药物临床选用最困难，而很多常用药都属于此类。

　　D类

　　对胎儿有危害的迹象，但治疗孕妇疾病的效益明显地超过这些危害。

　　X类

　　已证实对胎儿有危害，妊娠期禁用的药物。

　　2．妊娠期常用药物及注意事项

（1）抗菌药物：

是妊娠期间最常用的药物，为了使感染部位达到足够的药物浓度，尤其是子宫内感染，必须增加药物剂量，采用静脉给药。

　　妊娠期间可安全使用的抗菌药：

青霉素最为安全有效、头孢菌素类、红霉素、克林霉素。

　　妊娠期慎用和禁用的抗菌药：

氨基糖苷类、四环素类、氟喹诺酮类、磺胺类。

（2）抗病毒药：

阿昔洛韦和齐多夫定属C类。

　　（3）抗真菌药：

局部应用克霉唑、咪康唑以及全身应用两性霉素B，属B类。

　　3．作用于心血管系统药物

　　⑴抗高血压药：

妊娠妇女中5%～10%并发高血压，需要采取进行治疗，多数常用药属于C类或B类：

　　常用药物

　　分类

　　α受体阻滞剂，如哌唑嗪

　　属C类

　　β受体阻滞剂

　　多属C类

　　中枢作用的降压药，如甲基多巴、可乐定

　　属B类

　　血管扩张药，如肼屈嗪

　　属C类

　　钙通道阻滞剂，如硝苯地平

　　属C类

　　利尿降压药，如噻嗪类

　　属C类

　　血管紧张素转换酶抑制剂

　　属C或D类

　　⑵抗心律失常药和强心苷：

妊娠期间发生孕妇和胎儿心律失常，应进行药物治疗。

　　常用药物

　　分类

　　地高辛

　　属C类

　　奎尼丁

　　属C类

　　普鲁卡因胺

　　属C类

　　利多卡因

　　属B类

　　维拉帕米

　　属C类

　　胺碘酮

　　属D类

　　⑶抗凝血药和溶栓药：

抗凝药常用于阻止有栓塞倾向的妇女血栓栓塞的发生。

　　常用药物

　　分类

　　香豆素类

　　属X类

　　肝素

　　属C类

　　4．作用于神经系统药物

　　⑴阿片类镇痛药：

以吗啡为代表的阿片类镇痛药，多属C类。

能通过胎盘，当孕妇长期应用吗啡成瘾者其新生儿可出现戒断症状，临床尚未发现对胎儿有致畸作用。

目前哌替啶较多用于分娩镇痛，但应用不当可致新生儿呼吸抑制，尤其是孕妇在分娩前2~3小时用药，新生儿最容易出现呼吸抑制。

　　⑵解热镇痛药：

以阿斯匹林为代表的非甾体抗炎药，多属C类，妊娠后期为D类。

阿斯匹林常用于妊娠期间的疼痛、炎症。

但妊娠后期，由于阿斯匹林可能干扰胎儿前列腺素的合成，可引起分娩时出血，在分娩前应特别注意，尽量避免使用。

　　⑶抗癫痫药：

癫痫发作可致死产、小头畸形、智力迟钝等，应给予适当治疗。

然而几乎所有抗癫痫药，包括卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、扑米酮和丙戊酸等都可致先天畸形。

卡马西平属C类，其余均属D类。

对于癫痫大发作，卡马西平和苯二氮卓类是首选药。

在抗癫痫治疗时应适当补充叶酸。

　　⑷苯二氮卓类：

以地西泮为代表的苯二氮卓类，属D类。

具有镇静催眠和抗惊厥的作用，在妊娠期间使用本类药物可能损害胎儿神经发育，也可能使唇裂、腭裂畸形的发生率增加。

　　⑸麻醉药：

目前尚无证据表明妊娠早期使用一次麻醉药可引发畸形，但在分娩期间使用全麻药对新生儿可能产生呼吸抑制，在分娩前应使产妇尽可能避免或缩短接触麻醉药物时间。

　　⑹抗胆碱药：

以阿托品为代表的抗胆碱药，多属C类。

阿托品易通过胎盘，对胎儿呼吸运动有影响，对心率没有影响，未发现先天畸形。

　　5．抗组胺药

　　茶苯海明、氯苯那敏、氯雷他定、西替利嗪属B类，未发现致畸作用。

苯海拉明、溴苯那敏、氯马斯汀、阿斯咪唑、特非那丁属C类，药物治疗中应注意。

　　6．降糖药

　　胰岛素，属B类。

不能通过胎盘，用于控制血糖，可降低糖尿患者胎儿死亡率及畸胎率。

口服降糖药磺酰尿类（甲苯磺丁脲）难以奏效又有致畸报道，因而禁用。

双胍类（苯乙双胍）对孕妇及胎儿不良反应较重，属禁用。

　　二、小儿常用治疗药物应用注意

　　1．抗菌药物

　　小儿感染性疾病发生率较高，用药原则与成人基本相同，但由于婴幼儿，特别是新生儿许多重要器官的功能发育很不成熟，又处在迅速生长阶段，容易遭受药物毒性或异常反应的伤害。

一些成人可用的药在新生儿和婴儿当视为禁忌。

如磺胺类、氯霉素、庆大霉素注射剂等均不适于婴幼儿特别是新生儿使用。

首次药物过敏反应通常在幼儿或儿童发生，且反应严重，应予重视。

在使用青霉素、链霉素以及其他特殊要求的抗生素时，均应作过敏试验。

　　2．解热镇痛药

　　非甾体类解热镇痛药在儿科主要临时用于上呼吸道感染引起的高热等，以防过高体温引发惊厥或对小儿中枢神经系统造成的损害；除此之外，在风湿或类风湿性关节炎的治疗中也常应用。

　　3．抗惊厥、抗癫痫药物

　　抗惊厥药：

1-3岁小儿中枢神经系统发育尚不完善，故上呼吸道感染发热时容易发生高热惊厥，这类惊厥多不至于发展成为癫痫也不留下后遗症。

地西泮静脉注射、苯巴比妥注射给药可使惊厥得到迅速控制。

同时常配合应用其他药物或物理降温。

　　抗癫痫药：

儿童癫痫除针对其原发病因治疗外，还要长时间应用抗癫痫药物，故对这类药物的毒副作用应有明确认识。

苯妥英钠可引起牙龈增生与多毛，常见的毒性反应是发作频率增加，往往误认为是剂量不足，故长时间用药者应作血药浓度监测。

丙戊酸钠可增加体重。

一般认为卡马西平的副作用较小。

　　4．糖皮质激素

　　糖皮质激素具有很强的抗炎、抗过敏和免疫抑制等作用，在儿科临床应用比较广泛，如肾病综合症、特发性血小板减少性紫癜、急性淋巴细胞性白血病、风湿性心肌炎、哮喘等。

由于长时间较大剂量使用糖皮质激素的不良反应较多，故应谨慎用药。

　　5．铁剂

　　铁是血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素系统和过氧化物酶等成分的重要组成部分。

铁缺乏时可导致贫血。

儿童生长快，3个月至3岁的儿童常有营养性贫血。

已确诊缺铁性贫血的婴幼儿一般需服用铁剂。

小儿对铁的耐受性很差，服后会出现黑色粪便；婴幼儿口服1g即可引起严重中毒反应，出现肠道黏膜损伤严重、呕吐、腹泻和胃肠道出血等。

　　三、老年人常用治疗药物的应用注意用药

易使老年人产生严重不良反应的药物

药物

不良反应

药物

不良反应

　　巴比妥类*

　　神志模糊

　　氯噻酮*

　　利尿过长、失禁

　　氯丙嗪

　　体位性低血压、低温

　　依他尼酸

　　耳聋

　　苯海索

　　视听幻觉

　　异烟肼

　　肝毒性损害

　　倍他尼定*

　　严重性体位低血压

　　呋喃妥因*

　　周围神经病变

　　体位性低血压

　　四环素

　　肾功能损害时血尿素增高

　　体位性低血压

　　吲哚美辛

　　再生障碍性贫血

　　甲基多巴

　　倦怠、抑郁

　　甲芬那酸

　　腹泻

　　*

　　再生障碍性贫血

　　强心苷

　　行为异常、腹痛、疲乏

　　雌激素

　　液体潴留、心力衰竭

　　氯磺丙脲*

　　血糖过低

　　喷他佐辛*

　　神志模糊、疗效不定

　　“*”为老年人尽可能不用的药