原料药稳定性试验报告.docx

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原料药稳定性试验报告

原料药稳定性试验报告

L-腈化物稳定性试验报告

一、概述

L-腈化物是L-肉碱生产过程中的第一步中间体（第二步中间体：

L-肉碱粗品；第三步中间体：

L-肉碱潮品），由于L-肉碱生产工艺为间歇操作，即每生产一步中间体，生产完毕并出具合格检测报告后，存入中间体仓库，以备下一步生产投料所需。

根据本公司L-肉碱产品的整个生产周期，L-腈化物入库后可能存放的最长时间为4周（约28天）。

以此周期为时间依据制定了L-腈化物稳定性试验方案，用于验证L-腈化物在再试验期限内的各项质量指标数据的稳定性，并且能否符合L-腈化物的质量标准，此次稳定性试验的整个周期为28天，具体的稳定性试验方案以ICH药物稳定性指导原则为基础制定，以确保L-腈化化物稳定性试验的可操作性。

二、验证日期

2010年1月13日----2010年2月10日

三、验证方案

1）样品储存和包装：

考虑到L-腈化物今后的贮藏、使用过程，本次用于稳定性试验的样品批次与最终规模生产所用的L-腈化物的包装和放置条件相同。

储存地点

储存温度

储存包装

中间体仓库

室温

模拟生产包装，即内包装为聚乙塑料袋，外套编织袋

2）样品批次选择：

此次稳定性试验共抽取三批样品，且抽取样品的批次与最终规模生产时的合成路线和生产工艺相同

样品批次

稳定性试验

正常批号

回收批号

3），以确保试验次数足以满足L-腈化物的稳定性试验的需要。

。

4）检测项目：

根据L-腈化物的质量标准的规定，此次稳定性试验的检测项目共五项，分别为外观、氯含量、熔点、比旋度、干燥失重。

这些指标在L-腈化物的储存过程中可能会发生变化，且有可能影响其质量和有效性。

检测项目

检测指标

检测方法

外观

黄色粉末

目视法

氯根

≤28%

滴定法

熔点

≥235℃

Ch.P附录VII

比旋度

-22.0~-28.0°

Ch.P附录VIE

干燥失重

≤5.0%

Ch.P附录VIIIL*

5）试样来源和抽样：

L-腈化物由公司102车间生产，经检测合格后储存于中间体仓库，本次稳定性试验的L-腈化物均取自于该中间体仓库，其抽样方法和抽样量均按照L-腈化物抽样方案进行抽样。

抽样完毕后直接进行检测分析，并对检测结果进行登记，保存，作为稳定性数据评估的依据。

四、稳定性试验数据变化趋势分析及评估

通过对三批L-腈化物的稳定性试验，对其物理、化学方面稳定性资料进行评价，旨在建立未来相似情况下，大规模生产出的L-腈化物是否适用现有的再试验期（28天）。

批号间的变化程度是否会影响未来生产的L-腈化物在再试验期内是否仍符合其质量规范。

本次试验数据以表格、图解的形式给出，从而对L-腈化物的稳定性数据进行有效的评估。

1）外观评估

批号

抽样频率

0天

7天

14天

21天

28天

黄色粉末

黄色粉末

黄色粉末

黄色粉末

黄色粉末

黄色粉末

批号

抽样频率

0天

7天

14天

21天

28天

黄色粉末

黄色粉末

黄色粉末

黄色粉末

黄色粉末

黄色粉末

批号

抽样频率

0天

7天

14天

21天

28天

黄色粉末

黄色粉末

黄色粉末

黄色粉末

黄色粉末

黄色粉末

评估：

三批L-腈化物的外观在整个再试验期内未发生变化，实际目视法鉴别后均为黄色粉末，说明的L-腈化物的物理性质比较稳定。

现有的贮存方式和贮存条件对其外观影响不大

2）氯根的稳定性试验数据分析评估

批号

抽样频率

0天

7天

14天

21天

28天

氯根（≤28%）

21.6%

21.7%

21.8%

22.2%

22.0%

评估：

通过对趋势图的分析，该批号的氯根稳定性数据变异非常小，从数据上可以明显看出在所制定的再试验期是合理的。

批号

抽样频率

0天

7天

14天

21天

28天

氯根（≤28%）

21.1%

21.0%

20.8%

21.1%

20.9%

评估：

通过对趋势图的分析，该批号的氯根稳定性数据变异非常小，从数据上可以明显看出在所制定的再试验期是合理的。

批号

抽样频率

0天

7天

14天

21天

28天

氯根（≤28%）

20.1%

20.2%

19.8%

19.6%

19.9%

评估：

通过对趋势图的分析，该批号的氯根稳定性数据变异非常小，从数据上可以明显看出在所制定的再试验期是合理的。

总评估：

三批L-腈化物的氯根含量变化在再试验期内的变异较小，且都符合氯根检测标准，从批与批之间来看，氯根含量变化范围较小，总体范围在19.6%～22.2之间，说明在整个再试验期内，现有的贮存方式和贮存条件对氯根影响不大。

3）熔点的稳定性试验数据分析评估

批号

抽样频率

0天

7天

14天

21天

28天

熔点（≥235℃）

240.3-242.1℃

240.5-241.9℃

240.5-242.0℃

240.2-241.8℃

240.5-242.0℃

评估：

由于实测熔点为区间数值，故不做分析趋势图，从表格上来看，熔点稳定性数据变化范围非常小，可以明显看出在所制定的再试验期是合理的。

批号

抽样频率

0天

7天

14天

21天

28天

熔点（≥235℃）

240.5-242.0℃

240.8-242.5℃

241.0-242.5℃

240.8-242.0℃

241.0-242.0℃

评估：

从表格上来看，熔点稳定性数据变化范围非常小，可以明显看出在所制定的再试验期是合理的。

批号

抽样频率

0天

7天

14天

21天

28天

熔点（≥235℃）

241.7-243.0℃

241.0-242.9℃

240.5-241.8℃

240.5-241.5℃

240.8-242.0℃

评估：

从表格上来看，熔点稳定性数据变化范围非常小，可以明显看出在所制定的再试验期是合理的。

总评估：

三批L-腈化物的熔点变化在再试验期内的变异较小，且都符合熔点检测标准，从批与批之间来看，熔点变化范围较小，总体范围在240.3～241.7℃之间，说明在整个再试验期内，现有的贮存方式和贮存条件对熔点影响不大。

4）比旋度的稳定性试验数据分析评估

批号

抽样频率

0天

7天

14天

21天

28天

比旋度（-22.0～-28.0º）

-25.5º

-25.4º

-25.2º

-24.9º

-25.1º

评估：

通过对趋势图的分析，该批号的比旋度稳定性数据变异非常小，从数据上可以明显看出在所制定的再试验期是合理的。

批号

抽样频率

0天

7天

14天

21天

28天

比旋度（-22.0～-28.0º）

-26.2º

-26.0º

-25.8º

-25.4º

-25.3º

评估：

通过对趋势图的分析，该批号的比旋度稳定性数据变异非常小，从数据上可以明显看出在所制定的再试验期是合理的。

批号

抽样频率

0天

7天

14天

21天

28天

比旋度（-22.0～-28.0º）

-26.2º

-26.8º

-26.7º

-26.4º

-26.3º

评估：

通过对趋势图的分析，该批号的比旋度稳定性数据变异非常小，从数据上可以明显看出在所制定的再试验期是合理的。

总评估：

三批L-腈化物的比旋度变化在再试验期内的变异较小，且都符合比旋度检测标准，从批与批之间来看，比旋度变化范围较小，总体范围在-24.9～26.8º之间，说明在整个再试验期内，现有的储存方式和储存条件对比旋度影响不大。

5）干燥失重的稳定性试验数据分析评估

批号

抽样频率

0天

7天

14天

21天

28天

干燥失重（≤5.0%）

3.72

3.54

2.29

2.34

1.95

评估：

从趋势图上分析，L-腈化物的干燥失重随着贮存时间的变长而降低，且变化量较大，由干燥失重的定义可知，干燥失重降低，说明L-腈化物在现有的储存方式和条件下存在水分挥发和有机溶剂挥发的可能性。

通过对现有的L-腈化物正常批号的生产工艺的研究，最终生产出的L-腈化物潮品不经干燥直接包装贮存，其水分相对较高，确实存在挥发现象，而且L-腈化物生产所用的原料其中一个为三甲胺水溶液，三甲胺水溶液易挥发，所以最终生成的L-腈化物潮品中同样存在着胺挥发的现象，综上所述，L-腈化物的干燥失重随着贮存时间的变长而降低是正常现象，且每个抽样时间间隔内的挥发量不固定。

批号

抽样频率

0天

7天

14天

21天

28天

干燥失重（≤5.0%）

2.43

2.00

1.69

1.86

1.70

评估：

从趋势图上分析，L-腈化物的干燥失重随着贮存时间的变长而降低，且变化量较大，由干燥失重的定义可知，干燥失重降低，说明L-腈化物在现有的储存方式和条件下存在水分挥发和有机溶剂挥发的可能性。

通过对现有的L-腈化物正常批号的生产工艺的研究，最终生产出的L-腈化物潮品不经干燥直接包装贮存，其水分相对较高，确实存在挥发现象，而且L-腈化物生产所用的原料其中一个为三甲胺水溶液，三甲胺水溶液易挥发，所以最终生成的L-腈化物潮品中同样存在着胺挥发的现象，综上所述，L-腈化物的干燥失重随着贮存时间的变长而降低是正常现象，且每个抽样时间间隔内的挥发量不固定。

第21天抽样所测干燥失重数据轻微异常，偏高，排除贮存方式和贮存条件的变化，在测定过程中存在着一定的人为操作误差或系统误差，误差产生的原因主要有：

1.称量的误差

2.样品未干燥至恒重所产生的误差。

3.干燥温度未达到设定值所产生的误差。

4.样品未冷却至室温便进行称量。

采取的纠正措施主要为：

1.提高称量的准确性，若发生数据异常，则应进行复称测量。

2.严格按照L-腈化物质量标准规定的条件干燥至恒重。

3.干燥时应检查干燥温度有无达到预设值。

4.样品必需冷却至室温再进行称量。

批号

抽样频率

0天

7天

14天

21天

28天

干燥失重（≤5.0%）

4.00

3.88

3.07

2.00

2.10

评估：

从趋势图上分析，L-腈化物的干燥失重随着贮存时间的变长而降低，且变化量较大，此批次为回收批次，即正常生产出来的L-腈化物存在质量缺陷，对其进行回收提纯后所得到的合格产品，回收工艺中主要使用乙醇为主要溶剂进行除杂提纯，所以最终产出的L-腈化物潮品的乙醇残留量较大，存在挥发现象。

此批所测的干燥失重也随着贮存时间的变长而降低。

是正常现象。

总评估：

通过对三批L-腈化物干燥失重稳定性数据的总体分析，认为随着时间变长，干燥失重降低是正常的，批与批之间的干燥失重差异性较大，其中回收批的干燥失重相对较高，说明回收乙醇的残留量也相对较高，但全都符合质量标准，且对下一步L-肉碱中间体生产影响不大。

需要说明的是，由于L-腈化物投料时的投料量是按干燥失重数据进行折算后所得，干燥失重发生变化，其投料量也应发生变化，所在建议在再试验期内，如果要提取L-腈化物进行投料，在投料前对干燥失重检项进行复测，从而确保投料量的准确性。

总结：

0-28天稳定性试验结果表明，L-腈化物的外观、氯根、熔点、比旋度检测指标与0天比较，其数据变化不明显，干燥失重虽比0天降低明显，但仍符合质量标准，这些数据足以确定在现有的贮存方式和贮存条件下所制定的再试验期（28天）是合理的、有效的，是能够保证其质量稳定的，能够满足L-肉碱下一步中间体的生产需要。