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肿瘤免疫及其免疫检测

第二十九章　肿瘤免疫及其免疫检测

本章考点：

　　1.概念

　　2.概述

　　3.机体的抗肿瘤免疫效应机制

　　4.肿瘤抗原的分类

　　5.肿瘤标记物的检测及临床意义

　　6.常用肿瘤标志物检测的免疫学方法

　　7.肿瘤标志物的联合检测

　　8.肿瘤标志物免疫测定的意义

　　9.肿瘤患者免疫状态的检测及临床意义

第一节　概　念

　　肿瘤：

正常组织细胞异常增生所形成的赘生物。

肿瘤免疫学是研究机体的免疫状态与肿瘤发生、发展的相互关系和免疫学方法在肿瘤诊治中应用的一门学科。

其研究内容包括：

肿瘤的抗原性、肿瘤的免疫逃避机制、机体抗肿瘤的免疫效应机制、肿瘤的免疫检验、肿瘤的免疫治疗等。

　　肿瘤免疫学检验是通过免疫学方法检测肿瘤特异牲或肿瘤相关性标志物，达到早期筛选、辅助诊断、疗效考核、病情监测和预后判断等目的。

肿瘤抗原的免疫检测和宿主免疫功能状态的评估，均属肿瘤免疫检验的范畴。

第二节　概　述

　　一、肿瘤发生的因素

　　肿瘤的发生机制尚不十分清楚。

内在的遗传因素、免疫状态和外部的诱变因子，是构成肿瘤发生发展的基础和条件。

　　1.内在因素：

机体的免疫状态，尤其是细胞免疫功能的强弱，已被视为是否发生肿瘤的重要内在因素。

　　2.外部条件：

化学因素、物理因素以及病毒感染等可以使细胞内原本存在的原癌基因活化、抑癌基因失活以及基因重排或突变，最终导致基因表达异常而发生肿瘤。

　　二、肿瘤的免疫逃避机制

（1）肿瘤细胞缺乏有效的抗原表位，难以触发足够的抗肿瘤免疫效应。

（2）肿瘤细胞MHC分子发生改变，影响抗原递呈。

　　（3）不能正常表达B7等活化免疫细胞的共刺激分子和粘附分子。

　　（4）患者血清中存在着封闭因子，阻止CTL与肿瘤细胞的结合，从而抑制对肿瘤细胞的特异性杀伤。

　　（5）肿瘤细胞产生某些免疫抑制因子。

　　（6）细胞表达FasL，介导CTL凋亡。

第三节　机体的抗肿瘤免疫效应机制

　　一、体液免疫效应

　　抗肿瘤体液免疫机制是通过抗肿瘤细胞的抗体与肿瘤细胞表面特异抗原结合后，再通过以下几种途径发挥生物效应：

（1）激活补体系统溶解肿瘤细胞。

（2）抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）直接杀伤IgG包裹的肿瘤细胞。

　　（3）调理吞噬作用。

　　（4）干扰肿瘤细胞的某些生物学行为。

　　（5）其他作用。

　　二、细胞免疫效应

　　细胞免疫是抗肿瘤免疫的重要机制，参与抗肿瘤免疫的细胞主要有：

T细胞、NK细胞、巨噬细胞、树突状细胞（DC）等。

　　1.T细胞

　　T细胞应答是控制肿瘤生长发育的最重要的宿主应答。

　　参与抗肿瘤免疫的两类T细胞亚群：

（1）CD8+细胞毒性T细胞（CTL），受MHC-I类抗原限制。

（2）CD4+辅助性T细胞（TH），受MHC-Ⅱ类抗原限制。

　　（3）CD8+CTL杀伤肿瘤细胞的机制：

　　①通过其抗原受体识别肿瘤细胞上的特异性抗原，并在Th细胞的辅助下活化后直接杀伤肿瘤细胞；

　　②活化的CTL可分泌淋巴因子如γ干扰素、淋巴毒素等间接地杀伤肿瘤细胞。

　　CD4+T杀伤肿瘤细胞的机制：

产生淋巴因子增强CTL的功能，激活巨噬细胞或其他APC，产生肿瘤坏死因子发挥溶瘤作用。

　　2.NK细胞

（1）具有广谱杀伤肿瘤细胞的作用。

（2）无肿瘤特异性和MHC限制性。

　　（3）直接杀伤肿瘤细胞。

　　（4）通过ADCC作用杀伤IgG包裹的肿瘤细胞。

　　（5）NK细胞杀伤肿瘤的能力可被细胞因子所增强，包括干扰素，肿瘤坏死因子和白细胞介素-2。

　　（6）是一类在肿瘤早期起作用的效应细胞，是机体抗肿瘤的第一道防线。

　　LAK细胞：

外周血淋巴细胞在IL-2存在下，经4～5天培养后，诱导出的一种新的杀伤细胞，具有广谱杀伤肿瘤细胞的作用。

　　3.巨噬细胞

（1）作为抗原提呈细胞；

（2）杀伤肿瘤效应细胞；

　　（3）巨噬细胞杀伤肿瘤细胞的机制；

　　（4）活化的巨噬细胞与肿瘤细胞结合后，通过释放溶解细胞酶直接杀伤肿瘤细胞；

　　（5）处理和呈递肿瘤抗原，激活T细胞以产生特异性抗肿瘤细胞免疫应答；

　　（6）巨噬细胞表面上有Fc受体，可通过特异性抗体介导ADCC效应杀伤肿瘤细胞；

　　（7）活化的巨噬细胞可分泌肿瘤坏死因子（TNF）等细胞毒性因子间接杀伤肿瘤细胞。

　　4.树突状细胞：

是一类专职抗原提呈细胞，其极强的抗原提呈作用，辅助T、B细胞参与特异性杀伤肿瘤的过程。

第四节　肿瘤抗原的分类

　　肿瘤抗原是指细胞癌变过程中所表达的新生物或过量表达产物。

根据肿瘤抗原特异性分为：

肿瘤特异性抗原（TSA）和肿瘤相关抗原（TAA）。

　　一、肿瘤特异性抗原

　　肿瘤特异性抗原（TSA）是指该类抗原系肿瘤细胞所特有，只表达于肿瘤细胞，而不存在于任何处于不同发育阶段的正常细胞。

（一）化学物质诱发的TSA

　　特点：

特异性高；抗原性较弱；常表现出明显的个体独特性。

（二）病毒诱发的TSA

　　具有较强的抗原性；瘤细胞表面的TSA多系病毒基因的表达产物；同一种病毒诱发的不同类型肿瘤可表达相同的抗原；正常细胞无此类抗原的存在；病毒感染细胞可有此类抗原的存在。

　　（三）自发肿瘤的抗原性

　　自发性肿瘤是指一些无明确诱发因素的肿瘤，大多数人类肿瘤属于这一类。

　　二、肿瘤相关抗原

　　肿瘤相关抗原（TAA）是指非肿瘤细胞所特有的抗原成分，也少量的存在于正常细胞，但在肿瘤发生的机体可异常表达。

（一）胚胎抗原

　　胚胎抗原是在胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成分，在胚胎后期减少，出生后逐渐消失，或仅存留极微量。

当细胞恶性变时，此类抗原可重新合成。

最常见的两种胚胎抗原：

甲胎蛋白（AFP）和癌胚抗原（CEA）。

（二）分化抗原

　　分化抗原是特定组织正常分化到一定阶段所特有的标志不能刺激抗肿瘤的免疫应答；可作为肿瘤起源的诊断性标志。

　　（三）其他TAA

　　例如：

免疫抑制酸性蛋白、组织多肽抗原、铁蛋白、唾液酸等，在某些肿瘤患者也可升高，可作为相应肿瘤的诊断指标。

第五节　常见肿瘤的免疫诊断及应用原则

　　　　肿瘤诊断的三大支柱：

　　1.影像学：

B超、CT、核磁共振、同位素扫描、普通影像学诊断。

　　2.显微诊断:

细胞、组织病理诊断。

　　3.生化免疫诊断：

肿瘤的免疫诊断，乃指测定肿瘤标记物、宿主对肿瘤抗原的免疫应答和肿瘤患者免疫功能状态。

　　目前对肿瘤标志物尚无公认的统一分类和命名标准。

按照Butch分类法，可将肿瘤标志物分为以下七类，即肿瘤胚胎抗原（如AFP、CEA），肿瘤相关抗原（如CA125、CA15-3、CA19-9、PSA、SCC等），酶类（如神经元特异性烯醇化酶NSE、前列腺酸性磷酸酶PAP等），激素（hCG等），类固醇激素受体（如雌激素和孕酮受体等），单克隆免疫球蛋白和癌基因表达蛋白。

　　一、肿瘤标志物的检测及临床意义

　　肿瘤标记物通常指细胞癌变过程中所产生的正常细胞缺乏或含量极微的特异性和相对特异性的物质，也有可能是宿主细胞针对癌细胞所产生的正常细胞成分，但在量和质上与正常状态或良性疾病时明显不同。

存在于肿瘤细胞表面、血液或体液中，如肿瘤的TSTA、TAA、TSA、激素、酶（同功酶）等。

　　1.应用

（1）早期诊断和发现肿瘤。

（2）提示肿瘤发生的部位和组织来源。

　　（3）肿瘤的鉴别诊断。

　　（4）肿瘤治疗的疗效观察和预后判断。

　　（5）监测肿瘤复发。

　　2.要达到上述应用，须具有以下条件

（1）肿瘤标志物的特异性强。

（2）肿瘤标志物的诊断灵敏度高。

　　（3）肿瘤标志物的产量或血清浓度应与肿瘤组织大小呈正相关。

　　肿瘤标志物主要是用于疾病的筛查，而不具有确切的诊断意义。

一般来说筛查试验主要用于高危人群，比如，患肝细胞癌的高危人群是指有慢性病毒性肝炎，特别是乙肝和丙肝的患者；前列腺癌的高危人群主要是指60岁以上的老年男性；有肿瘤家族史的健康人也应属于高危人群。

（一）临床常规检测的肿瘤标志物

　　1.AFP

　　性质：

AFP是胚胎时期的重要血清成分，由卵黄囊和肝细胞合成，胎儿出生后，其浓度急剧下降，几个月至一年可降至正常水平，正常值小于20μg／L。

　　检测方法：

　　ELISA、RIA、荧光偏振免疫测定、免疫发光技术、自动化免疫分析等。

　　参考值：

　　正常值<20μg／L；AFP>400μg／L时，对原发性肝细胞癌有较大的诊断价值。

　　临床意义：

　　成人血清AFP↑：

（1）原发性肝细胞癌：

有辅助诊断，早期诊断，鉴别诊断的意义，动态观察，AFP不高者不能排除原发性肝癌。

（2）生殖系统胚胎瘤：

恶性畸胎瘤。

　　（3）消化道癌有部分↑。

　　（4）消化道肿瘤肝转移。

　　（5）妊娠，急、慢性肝炎，肝硬化有一过性AFP↑。

　　2.CEA

　　性质：

胎儿肠和结肠癌病人提取肿瘤相关抗原，是一种糖蛋白。

　　检测方法：

ELISA、RIA、荧光偏振免疫测定、免疫发光技术、自动化免疫分析等。

　　参考值：

正常情况下，血清CEA<2.5μg／L。

若超过20μg／L提示患有消化道肿瘤。

　　临床意义（腺癌检测指标）

（1）可作为成人结肠癌辅助诊断的重要项目，还有助于疗效评价和预后监测。

（2）作为胰腺癌、乳腺癌诊断的参考指标。

　　3.PSA（前列腺上皮细胞产生的糖蛋白）

　　检测方法：

ELISA、RIA、荧光偏振免疫测定、免疫发光技术、自动化免疫分析等。

　　参考值：

正常值0～4μg／L（EIA）；0～2.5μg／L（RIA）。

　　临床意义：

（1）作为前列腺癌的辅助诊断项目。

（2）可用来监测前列腺癌疗效，判断预后。

　　常以>4μg／L作为前列腺癌的诊断标准。

总PSA（tPSA），游离PSA（fPSA）升高，tPSA／fPSA降低，高度提示前列腺癌的可能。

tPSA／fPSA更有诊断价值。

　　4.糖链抗原（CA）

　　CAl25：

CAl25是上皮性卵巢癌和子宫内膜癌的标志物，浆液性子宫内膜样癌、未分化卵巢癌患者的CAl25含量可明显升高。

当卵巢癌复发时，在临床确诊前几个月便可呈现CAl25增高，尤其卵巢癌转移患者的血清CAl25更明显高于正常参考值（<35μg／L）。

CAl25测定和盆腔检查结合可提高试验的特异性。

观察血清CAl25浓度有助于卵巢癌的预后评价和治疗控制，经治疗后，CAl25含量可明显下降，若不能恢复至正常范围，应考虑有残存肿瘤的可能。

也见于早期妊娠，子宫内膜病。

　　CAl9-9：

正常人<37μg／L，CAl9-9是胰腺癌和结、直肠癌的标志物，血清CAl9-9阳性的临界值为37μg／L，胰腺癌患者85%～95%为阳性，当CAl9-9小于l000μg／L时，有一定的手术意义，肿瘤切除后CAl99浓度会下降，如再上升，则可表示复发。

结直肠癌、胆囊癌、胆管癌、肝癌和胃癌的阳性率也会很高，若同时检测CEA和AFP可进一步提高阳检测率，如胰腺炎和黄疸，CAl9-9浓度也可增高，但往往呈“一过性”，必须加以鉴别。

　　CAl5-3：

正常健康者血清CAl5-3含量小于28μg／L，30%～50%乳腺癌患者的CAl5-3明显升高，它也是监测乳腺癌患者术后复发的最佳指标，当CAl5-3大于100μg／L时，可认为有转移性病变，其含量的变化与治疗结果密切相关。

肺癌、胃肠癌、卵巢癌及宫颈癌患者的血清CAl5-3也可升高，应予以鉴别，特别要排除部分妊娠引起的含量升高。

　　检测方法：

ELISA、RIA、荧光偏振免疫测定、免疫发光技术、自动化免疫分析等。

　　5.神经元特异性烯醇化酶（NSE）：

烯醇化酶是催化糖原酵解途径中甘油分解的最后的酶，NSE是神经母细胞瘤和小细胞肺癌的标志物。

神经母细胞瘤是常见的儿童肿瘤，NSE作为神经母细胞瘤的标志物，对该病的早期诊断具有较高的临床应用价值。

神经母细胞瘤患者的尿中NSE水平也有一定升高，治疗后血清NSE水平降至正常。

血清NSE水平的测定对于监测疗效和预报复发性均具有重要参考价值，比测定尿液中儿茶酚胺的代谢物更有意义。

　　6.CYFRA21-1：

又称为血清骨胶素或细胞角蛋白l9。

鳞状上皮肺癌。

　　7.其他肿瘤抗原：

HCG；唾液酸等。

（二）常用肿瘤标志物的免疫学检测方法

　　常用肿瘤标志物的免疫学检测方法有：

免疫电泳法、放免法、免疫荧光法、酶免疫技术、化学发光和电化学发光、免疫组化法、流式细胞仪分析法、蛋白芯片技术以及分子生物学技术等。

　　（三）肿瘤标志物的联合检测

　　因单一种癌细胞能够产生多种肿瘤标记物，而在不同的肿瘤患者体内这些标志物的质和量差异较大。

因此单独检测某一种肿瘤标志物，可能会因为方法的敏感性而只在该标志物含量高的患者体内测出，使含量低的患者漏检。

联合应用多种标志物，可减少这种情况的发生，提高肿瘤的检出率。

　　（四）肿瘤标志物免疫测定的临床意义

　　1.早期普查（主要针对高危人群）

　　2.肿瘤诊断（参考指标）

　　3.监测病情（有较强临床意义）

　　二、肿瘤患者免疫状态的检测及临床意义

　　评价手术、放化疗效果、判断肿瘤预后。

　　主要是T淋巴细胞、NK细胞的数量与功能，B淋巴细胞数量、免疫球蛋白水平和抗体功能检查也有一定的参考价值。

可用于评价手术、放化疗效果、判断肿瘤预后。

　　习题128关于甲胎蛋白的叙述，正确的是

　　A.正常人血清中不含此物质

　　B.阴性者可排除原发性肝癌

　　C.阳性者即可诊断原发性肝癌

　　D.原发性肝癌病情好转时降低，恶化时增高

　　E.妊娠妇女可增高

[答疑编号5]

　　『正确答案』D、E

　　习题129CEA不增高的肿瘤是

　　A.皮肤癌

　　B.结肠癌

　　C.胃癌

　　D.肺癌

　　E.胰腺癌

[答疑编号5]

　　『正确答案』A

　　（130-132共用题干）

　　A.CA125

　　B.CA15-3

　　C.CA19-9

　　D.CD242

　　E.PSA

　　习题130主要用于乳腺癌筛查

[答疑编号5]

　　『正确答案』[B]

　　习题131主要用于卵巢癌筛查

[答疑编号5]

　　『正确答案』[A]

　　习题132主要用于前列腺癌筛查

[答疑编号5]

　　『正确答案』[E]

第三十章　移植免疫及其免疫检测

本章考点：

　　1.概述

　　2.引起排斥反应的靶抗原

　　3.排斥反应的类型及发生机制

　　4.排斥反应的预防与治疗

　　5.排斥反应的免疫检验

　　6.常见的组织或器官移植

　　1.移植定义：

移植是指将健康细胞，组织或器官从其原部位移植到自体或异体的一定部位，用以替代或补偿所丧失的结构和（或）功能的治疗方法，是一种借以重建和维持机体生理功能的现代医疗手段。

提供健康组织或器官的个体称为供者；接受组织或器官者称为受者或宿主。

　　2.移植的类型：

一般可分为以下几种：

①自体移植；②同系移植；③同种移植；④异种移植；⑤胚胎组织移植。

（1）自身移值：

是将自身组织从一人部位移植到另一部位，如烧伤后植皮。

因为自身组织存在免疫耐受，所以可终生存活。

（2）同系移植：

指遗传基因完全相同的异体间移植，例如同卵双生间移植和同种纯系动物间的移植，移植效果与自身移植相同。

但是临床上极其罕见。

　　（3）同种移植或称同种异体移植：

是指同种不同基因型个体之间的移植，是临床最常见的移植类型，也是移植免疫学研究的重点所在。

　　（4）异种移植：

指不同种属间的移植。

因为供者与受者的基因完全不同，移植后出现强烈排斥，到目前为止尚不能成功。

异种移植可解决临床移植物的来源，但对移植免疫学是一个严峻的挑战，也是移植免疫研究的方向之一。

　　（5）胚胎组织移植:

利用胚胎的组织或细胞作为移植物进行的移植。

20周以内的人胚组织抗原发育尚不成熟，在同种间移植的成功率较高。

在有资源可利用的地方，值得进一步研究和应用。

　　3.移植免疫学：

研究与排斥反应相关的抗原及其诱导免疫应答机制的学科。

第一节　引起排斥反应的靶抗原

　　移植抗原是代表个体特异性的同种抗原，亦即组织相容性抗原。

主要是HLA。

与移植排斥反应相关的抗原还有：

血细胞抗原、组织特异性抗原、次要组织相容性抗原。

　　一、主要组织相容性抗原

　　同种异体移植物移植后常发生免疫排斥反应，引起这种排斥反应的抗原称为移植抗原或组织相容性抗原。

动物和人具有多种组织相容性抗原，根据引起排斥反应的移植抗原的强度将组织相容性抗原分为：

　　1.主要组织相容性抗原系统，编码这一组抗原的是一组连锁基因，称为主要组织相容性复合体，或主要组织相容性系统。

　　2.次要组织相容性抗原，由次要组织相容性复合体或次要组织相容性系统所编码。

　　在同种异体移植时，决定组织相容性的同种抗原种类很多，其中起主要作用的称为主要组织相容性抗原；在小鼠为H-2，在人类为HLA。

HLA分子分3类，其中MHCⅠ类和Ⅱ类分子与移植免疫的关系较为密切；目前认为HLA-DR位点的抗原对移植最为重要，其次为HLA-A、HLA-B、HLA-DQ和HLA-DP，HLA-C在移植免疫过程中没有明显作用。

供者强表达HLA的APC，其HLA发挥双重作用：

（1）作为同种异体抗原介导宿主抗移植物反应。

（2）作为过客细胞的重要膜分子，参与移值物抗宿主反应。

　　在移植过程中，受体的免疫细胞对移植物表面HLA的识别存在着直接和间接两种方式。

直接识别：

受体T细胞对移植物表面完整的同种异型HLA分子的识别，无需对其加工、处理和递呈。

通过直接识别，活化以CD8+CTL为主的T细胞，参与强烈的急性排斥反应。

间接识别：

抗原需经APC所加工、处理，以活化CD4+Th为主，在慢性排斥反应中发挥重要作用。

　　二、次要组织相容性抗原

　　次要组织相容性抗原（mHA）一般仅引起较弱的排斥反应，但某些次要组织相容性抗原的组合能引起强而迅速的排斥反应。

　　次要组织相容性抗原包括非AB0血型抗原及性染色体相关抗原。

例如男性Y染色体上有编码次要组织相容性抗原的基因，称为H-Y基因，女性受者可针对男性供者H-Y抗原产生排斥反应。

另外，在不使用免疫抑制剂的情况下，即使主要组织相容性抗原完全相同的同胞兄弟姐妹间进行移植，仍会发生移植排斥，此乃由次要组织相容性抗原所引起，这些抗原可能定位在其他染色体上。

由于组织配型技术的改进，在主要组织相容性抗原引起的排斥反应基本被控制后，次要组织相容性抗原引起的排斥反应将引起人们的关注。

　　三、其他组织相容性抗原

（一）AB0抗原系统

　　AB0血型系统也是主要组织相容性抗原。

AB0系统的抗原不仅存在于红细胞，亦存在于血管内皮及其他组织细胞表面，当供者与受者的AB0血型不符时，移植物的血循环重建后会即刻导致严重的排斥反应而使移植失败。

但是AB0血型只有4种主要类型，容易检测也容易配型。

在进行器官移植时，力求供受体间AB0血型的一致。

AB0血型抗体系天然抗体。

其他血型物质也可以构成触发移植排斥反应的靶抗原。

（二）组织特异性抗原

　　是一类特异地表达于各种器官、组织、细胞上的抗原系统。

其作用越来越受到关注，但研究不够，未作为配型的必要项目。

目前，已被关注的组织特异性抗原有：

血管内皮细胞特异性抗原、肾特异性抗原、肝脏特异性抗原等。

第二节　排斥反应的种类及发生机制

　　移植排斥反应是反映由移植抗原诱导的免疫应答所致的移植物功能丧失或受者的机体损害的一种免疫损伤。

主要原因是供受体间组织相容性抗原的差异。

排斥反应有两种基本类型：

宿主抗移植物反应（HVGR）和移植物抗宿主反应（GVHR），临床上多见是前者；根据发生的机制、时间、速度和临床表现，HVGR又可分为3种类型：

超急排斥反应；急性排斥反应；慢性排斥反应。

　　一、超急性排斥反应

　　超急排斥反应发生在移植物与受者血管接通的数分钟到数小时内，出现坏死性血管炎表现，移植物功能丧失，患者有全身症状。

发生的基本原因是受者体内存有抗供者移植物的预存抗体，与抗原结合，激活补体和凝血系统，导致血管内凝血。

常见于下列情况：

①AB0血型不符；②由于多次妊娠或反复输血等使受者体内存在抗HLA抗体；③移植物保存或处理不当等其他原因。

超急排斥发生迅速，反应强烈，不可逆转；需立即切除移植物，否则会导致受者死亡。

如果事先认真进行ABO基至Rh血型检查和交叉配合试验，多可避免这种现象的发生。

　　二、急性排斥反应

　　急性排斥反应是排斥反应最常见的一种类型，多发生在移植后数周到l年内，发生迅速，临床表现多有发热、移植部位胀痛和移植器官功能减退等；病理特点是移植物实质和小血管壁上有以单个核细胞为主的细胞浸润、间质水肿与血管损害，后期在大动脉壁上有急性纤维素样炎症。

急性排斥出现得早晚和反应的轻重与供——受者HLA相容程度有直接的关系，相容性高则反应发生晚、症状轻、有些可迟至移植后2年才出现。

急性排斥反应经过及时恰当的免疫抑制治疗多可缓解。

　　急性排斥反应又分为两种。

急性体液排斥反应：

抗体激活补体，并有CD4+T细胞参与，导致急性血管炎。

急性细胞排斥反应：

CD8+CTL细胞的细胞毒作用、CD4+T和巨噬细胞的作用，导致急性间质炎。

　　三、慢性排斥反应

　　慢性排斥反应属于迟发型变态反应，发生于移植后数月甚至数年之后，表现为进行性移植器官的功能减退直至丧失；病理特点是血管壁细胞浸润、间质纤维化和瘢痕形成，有时伴有血管硬化性改变。

其机制可能为急性排斥细胞坏死的延续；炎性细胞相关的慢性炎症；抗体和细胞介导的内皮损伤；管壁增厚和间质纤维化。

本型反应虽然进展缓慢，但用免疫抑制治疗无明显的临床效果。

　　以上属宿主抗移植物反应（HVGR）。

移植物抗宿主反应（GVHR）多发生于同种骨髓移植者，也可见于脾、胸腺和小肠移植中；此时患者的免疫状态极度低下，而移植物中丰富的免疫活性细胞则将受者细胞视为非己抗原，对其发生免疫应答；移植物的T细胞在受者淋巴组织中增殖并产生一系列损伤性效应。

GVHR分为急性与慢性两型。

急性型多见，多发生于移植后3个月以内，患者出现肝脾肿大、高热、皮疹和腹泻等症状；虽是可逆性变化，但死亡率较高；慢性型由急性型转来，患者呈现严重的免疫失调，表现为全身消瘦，多个器官损害，以皮肤和黏膜变化最突出，病人往往因严重感染或恶病质而死亡。

　　移植排斥反应的机制和过程与一般免疫应答相似，只是参与细胞是一种特殊类型的Tc细胞，称为同种反应型Tc细胞。

这种Tc细胞能识别并杀伤遗传学上无关供体表达外来抗原分子的移植物中的靶细胞，从而导致组织不相容移植物的排斥反应。

造成排斥反应损伤效应的机制除Tc细胞介导的细胞毒作用外，尚有NK细胞介导的直接细胞毒作用和ADCC、抗体介导的补体依赖性细胞毒作用和炎症效应以及细胞因子介导的系列炎症效应等。

在不同情况下，各种机制分别参与的程度有所侧重，所以不同类型排斥反应的表现也不尽相同。

第三节　排斥反应的预防与治疗

　　一、组织配型

（一）HLA配型

　　HLA-A、HLA-B、HLA-C抗原和HLA-DQ、DR抗原采用补体依赖的微量细胞毒试验检测，HLA-D、HLA-DP等抗原采用混合淋巴细胞培养法测定。

近年来，HLA基因分型技术的应用，使得配型更加精确和敏感。

（二）HLA交叉配型与预存抗体的检测

　　移植前如果受者血清中预先存在抗供者淋巴细胞的细胞毒性抗体，移植后80%发生超急性排斥反应，因此必须做HLA交叉配型以检测受者体内抗供者淋巴细胞的细胞