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通过体外提高难溶药物口服生物利用度动态脂质讲解模型来合理选择依靠脂质的药物输送系统

摘要作为现代药物发现技术发现的结果，有持续增加一系列药理活性但水溶性很差的，亲脂性的混合物出现。

药剂科学家面对的巨大挑战是使这些混合物变成有充足活性的口服吸收的分子。

其中1个这些分子提高口服利用度最流行的途径是脂质体系统的利用。

不幸的是，在脂质体递送系统区域目前的战略是经验主义。

因此，需要1个简化的体外释放系统来引导亲脂运输构成的选择和合理化递送系统的设计。

为了处理这种需要,1个动态体外脂质分解模型,它能很好的模仿体内脂质消化过程,已经被发展了很多年了。

这种模型已经被广泛的用作于不同脂质递送系统的体外估计，导致我们更好的知道了不同的脂质体和活性剂那个可以更好的作为难溶药物的递送系统。

在这篇文章中，我们主要讨论这种模型的需要，其基本的理论、实践及其局限性,和现有的积累文章的数据。

总之，药物动力学体外脂质分解模型可以提供更好有用的基于脂质的难溶药物的输送系统的轮廓.

1介绍

作为现代药物发现技术发现的结果,有持续增加难溶药物候选物质的数量，目前超过40%的新药理活性的化学物质是亲脂性的和展示出了难溶于水的性质。

这些分子经常是很低的生物利用度,,尽管它们有药理活性,但它们很难上一个研究和发展的台阶。

药剂科学家面对的巨大挑战是使这些混合物变成有充足活性的口服吸收的分子。

其中1个这些分子提高口服利用度最流行的途径是脂质体系统的利用。

这途径已经过去导致过去很多年抑制免疫力环孢素a生物利用度提高。

脂质药物输送系统提供了很多选择。

目前脂质药物输送系统战略大多数是经验的，需要动物实验和话费很多的钱和时间。

因此，需要1个简化的体外释放系统来引导亲脂运输构成的选择和合理化递送系统的设计。

为了处理这种需要,1个动态体外脂质分解模型,它能很好的模仿体内脂质消化过程,已经被发展了很多年了。

这种模型已经被广泛的用作于不同脂质递送系统的体外估计，导致我们更好的知道了不同的脂质体和活性剂那个可以更好的作为难溶药物的递送系统。

药物动力学体外讲解模型的发展关键目标和至关重要的1步是与结合着体外模型的结果各种各样的亲脂的药物递送系统体外数据的相关。

跟着适合体内体外联系的获得，模型可能减少药物发展的时间，节约资源，和提高产物质量。

在这篇论文中，模型的理论和实践被完全讨论了。

2口服难溶于水的药物面对的障碍

跟着口服吸收，在胃肠道的环境理药物分子的溶解是吸收过程必须具备的。

根据生物药剂学分类系统，难溶于水药物被分成被分成第2类和第4类。

为了使药物在水的肠溶环境中溶解，从胆汁的分泌物种放进表面活性剂是必须得。

胆汁是通过肝脏分泌的，被贮存和集中在胆囊。

最主要胆汁的有机溶质是胆汁酸，磷脂质和胆固醇。

这些胆汁酸是是胆固醇的衍生物，羟基和羧基都是类固醇的1部分和能转变成非常强大的表面活性剂。

亲脂性药物溶解大多在胃肠道里的上面的部分，在哪里胰腺液体和胆汁脂质被分泌和提高溶出过程。

这些小分子的吸收基本发生在小肠。

在胃肠道分子的滞留时间是有限的，在健康受试者中小肠通过时间是3.5-4.5小时。

肥胖的可引起肠道转运时间短的扩大。

然而，这重影响在药物递送中并不认为很重要。

在小肠中转运时间短有可能限制了亲脂性混何物的吸收。

临近于肠细胞膜的吸收膜的水层本来是不流动的。

它可以直观的作为水的薄板。

第2类生态系统，通过肠层渗透率穿过不流动的水层快速和扩散的穿透过程是限速的步骤。

在人类的空腔中没被搅拌的水层的厚度已被测量和被发现超过了500um。

由于其厚度和亲脂性,可能影响亲脂性药物吸收的主要障碍.不流动的水膜可以作为药物吸收障碍第二机械功能是其有效的表面积。

不流动的水膜与潜在的刷状缘膜比例是1:

500.这层膜降低了亲脂性混合物吸收的比表面积和因此组织了其生物利用度。

一旦药物进入肠上皮细胞，，面对着影响吸收分子大小生物化学障碍。

肠上皮细胞的细胞色素酶位于肠上皮细胞的内质网和在肠道壁上负责大多数药物的代谢。

然而有很多起到吸收作用转运酶位于肠上皮细胞的顶点，而且有其他的作为流出酶。

它们被认为多重药物的阻力转运者，在药物处置中起到很重要的作用。

一个药物成功逃脱了肠上皮细胞的代谢和到达了毛细血管，药物转运通过肝脏，因此需要面对代谢酶的作用。

肝脏首过作用被认为亲脂性药物吸收代谢的另一个主要障碍。

3脂质体输送系统

克服这些障碍最主要的1个道路是和提高水溶性差分子的生物利用度是脂质体递送系统的利用。

脂质运输的能力使亲脂性药物吸收的提高已经被知道很多年了。

脂质体系统可以提供很多选择。

它们可以被制成溶液，混悬剂，乳剂，微乳，自乳化递送系统或干乳。

另外，由几种赋形剂组成的混合物。

输送系统脂质体组分的型号有一个很大影响提高吸收能力。

不被消化的脂质体，包括矿物油，蔗糖聚酯和其它的，不能被从内腔吸收。

它们在内腔中，容易使亲脂性药物在油相中，因此可能限制药物的吸收。

易消化的脂质，非常适合亲脂性药物递送系统的油相。

一般来说，消化速度和程度上说，消化的过程和和这些产物分散的程度形成的大量的消化产物提高吸收脂质体组分潜力的因素。

因此，在这些参数与体内生物利用度大小的关系基本没实现成功。

这个是由于增加口服吸收油脂的成分的能力是药物依靠的和有不同理化性质的混合物被影响给不同的脂质组分有不同的道路。

上面文章部分说明的是，脂质体递送系统的成功是由运输成分的合适选择和特定药物候选人的合理选择组成。

一般来说，口服药物吸收成功的提高需要提高溶解速率的最大化和药物溶解的量和转运胃肠道是提高药物溶解的量。

因此，在胃肠道中药物被分散在脂质体输送系统中跟踪药物溶解状态的方法是非常需要的。

4体外脂类分解模式

在过去的几年中，大量的生物相关性分解实验和实验方法论已经被证实，发现在评价药物从脂质传递系统的释放是适用的。

特别是FaSSIF/FeSSIF的生物相关性分解实验对难溶于水的化合物是适用的。

然而，由于对GI形成过程中脂质的乳化作用，一个有意义的分解实验需要一个在脂解酶的存在下催化体内的GI脂类消化的评价标准。

基于传递系统的脂类在体内性能的实现是由于它能使难溶于水的药物作为溶液使用，避免了固态的复杂性，保持了药物在肠内传递时的溶解状态，使得在体外脂类分解模式作为基于药物传递系统的脂质的评价标准得以发展和扩大使用。

尽管实验的细节部分在不同的实验中有一些轻微的不同，但是模式的理论和基本原则都是类似的。

4.1理论

由于口服，给予药物传递系统的脂质中脂类成分是受到酶法水解。

唾液腺分泌的舌脂酶和胃黏膜分泌的胃脂酶，对甘油三酯的水解的限制是有用的。

这些产物，由于胃的蠕动和通过幽门括约肌进入十二指肠的通道作用，会导致天然乳剂的形成。

存在于十二指肠的脂质会促进胆汁盐的分泌，促进胆道脂质和胰脏流体进入十二指肠。

这些物质在油水界面吸收并产生一种能够减少液滴体积的更稳定的乳剂。

酶的水解作用通过胰脂肪酶的作用完成，这通过在乳化的甘油三酯液滴表面的络合作用产生相关的2-MG和两个FA。

通过与内源性的胆汁盐和胆道脂质的相互作用，这些两亲性的脂质消化产物产生胶状结构支撑不同水准的表面活性，使得难溶于水的化合物增溶，并阻止了它们在胃肠环境中形成沉淀。

在大部分情况下，这种能保持难溶于水的药物的溶解性并阻止其形成沉淀的过程被认为是基于药物传递系统的脂质增大脂溶性药物的口服吸收度的最主要的作用机制。

体外脂水解模式的动力的发展基本的原则是获得这个过程在体外仿真的最大化程度，并且试着去模拟体内的情况和追踪亲脂性药物的脂类分解过程。

然而药物在肠道环境中的分解对于吸收进程来说是主要环节，药物的脂质分解过程，不管使溶解的还是不溶解的，都是对于增大药物在体内的吸收至关重要的环节。

照这样，通过在不同的脂质系统中药物在体外脂水解过程中的比较，产生了在体内一系列基于药物传递系统的脂质的预期的等级次序，预测到脂质传递系统将会导致更高的体内药物的溶解度，这可能与更高的药物吸收度有关联。

脂解过程是一个动力过程。

由于乳化的DG和TG被细胞腔内脂肪酶的水解，有薄层液晶组成的小单层囊泡组成了上小肠的乳剂水界面，渗透在由BS,FA,MG,PL,胆甾固醇构成的混合胶粒中，与单层液晶囊泡共存；在这样的环境下，单层囊泡可能提供基于人类脂肪消化的主要的分散产物相和有利于在不饱和的混合胶粒中脂水解产物的水解。

为了得到在体内动力过程的最大化模拟，PH滴定仪被用于整个实验的进程中来保持稳定的PH。

这对于TG和DG的脂解过程是很重要的，因为在这个过程中游离的脂肪酸会被释放病史PH降低。

绑定在自动滴定剂上的酸度计会持续的测定整个实验进程的酸度，和通过添加NaOH来滴定被释放的FA。

这个装配允许：

（1）是PH持续的在一个设定值保持稳定，模仿生物体内的生理学性能，

（2）模拟生物体内脂类分解过程中PH的高度灵敏性，（3）使被释放的FA和被滴定的OHˉ的计量化学反应速率为1:

1，这套装备使得脂质水解过程的程度能定量进行。

在脂解过程中被释放的自由的FA必须从脂质液滴表面被清除，这是为了使酶消化进程不被干扰。

清除是与平衡粒子如Ca2+产生的络合作用实现的。

因此，在反应介质中平衡粒子的存在对于脂类水解的过程的持续是必要的。

这表明在实验的整个过程中对钙的持续添加而不是反应中提前添加，更能好的控制脂水解过程的速率。

然而，这能够改变体内情况的仿真度，因此，对于对Ca2+添加的精确地试验方法仍处于被测试的状态中。

5脂质药物输送系统体外的估计

在胃肠道环境中增溶的亲脂性药物的主要原理是改变胃肠道环境的组成导致药物增溶。

这项过程的能力在胃肠道内通过脂质分解的脂解物质进化的，和它们形成了不同胶体结构的特性。

这种胶体结构有很多不同的表面活性，能使难溶于水的混合物增溶，在胃肠道溶液中阻止其沉淀。

形成胶体结构的本性是亲脂性药物提高增溶能力脂质药物递送系统表现得支关重要的作用。

由于在体外脂类分解模型的动态刺激了胃肠道的环境，脂质分解的过程，和胶体结构形成的结，在过去很多年这种模型已经被广泛的用来估计在体外不同脂质递送系统，导致提高了作为一个难溶于水药物选择递送系统的不同油脂混合物的适合的懂得。

在这方面，体外分解模型的动态对俩个方面有用：

1.决定不同脂质药物递送系统的速率和脂质分解过程的程度，包括不同胶束结构产生的分析2.通过分析药物的内容得结果阶段来决定不同的脂质药物递送系统分解过程的药物命运，不管药物是溶解或沉淀。

胶结构的发展形成在自微乳递送系统脂质体分解过程的期间被通过x射线衍射估计。

薄片相形成在脂质分解的开始是非常明显的，然而在60分钟后1个六边形的相形成了。

这种体外分解的系统被看到通过低温透射电镜。

长链甘油三酯和中链甘油三酯体外消化的轮廓被估计。

中链甘油三酯的消化的速率和程度比长链甘油三酯要好，与胆汁盐的浓度无关。

然而长链甘油三酯脂质分解过程完成被分成3相，中链甘油三酯成2相。

6体内和体外相关关系研究来引导口服药物脂质递送系统的发展

体外分解模型的动力学发展主要目的是与各种各样的体外脂质性药物运输工具的信息与体内受试药物吸收结果相关。

依靠体内和体外相关的模型对于选择和缩短药物药物的开发期，节约资源，和提高药物的质量。

因此，脂质的分解模型体内体外相关性估计的研究是药剂学需要的。

体外脂质讲解模型表现出黄体酮在水溶解溶解的效果MCT>LCT>SCT。

从MCT脂质体黄体酮的体内生物利用度与LCT比较是4倍，与SCT是11倍。

这些结果与从体内脂质分解动力学模型或得的数据相稳合，因此，脂质释放模型表现在老鼠体内释放排列顺序是正确。

另外，一个很好的线性关系被获得在体外脂解模型溶解度百分数与口服药物auc的血药浓度呈线性关系。

在这片研究中另一个值的关注是：

黄体酮被知道经历了一个全身的氧化代谢，在内脏壁上50%的黄体酮经历了一个全身的氧化代谢。

肠壁的代谢是一个内部肠上皮细胞的过程，在体外脂质释放模型，在体外释放模型仅仅模仿的是在肠壁上得。

从黄酮体获得很好线性关系向我们展示了只有代谢没有饱和和维持在适合细胞内药物浓度和部分代谢比例之间，体外脂释放模型能被用来口服脂质递送系统的优化甚至在肠内全身大量代谢下。

我们已经研究了由MCT，LCT和SCT脂质体系统在不同相中分布和溶解的地塞米松和灰黄霉素模式，随后是这些脂质体体内的估计。

地塞米松，在体外脂质释放模型证明不同的脂质系统是不同于另一个的，和在水相中，这三种都能增加药物的溶解。

另一方面，灰黄霉素，体外脂质释放模型显示了巨大的不同在这些脂质系统中，MCT脂质体导致了药物在水溶液中大量增溶，LCT更少一点和SCT是这三种系统中最差的。

这三种脂质递送系统证明与的混悬液相比是有优势的。

7未来的方向和挑战

看未来，更多的亲脂性的药物有可能被生产，通过口服途径这些药物的递送被希望是最重要的和相关的问题。

在这篇文章中这项研究向我们展示了有价值的信息可以从体外讲解模型得到。

为了评估在不同生理学情况中得模型，需要另外一些研究。

由于，体外脂质分解模型只是模拟了肠上皮细胞表层，从这个模型聚集的数据忽略了发生在以后吸收阶段重要的过程，例如，通过主动运输通过肠道壁的渗透内部的肠上皮细胞过程（例如饱和酶法降解、免疫学运输车和淋巴运输,）和后面的肠上皮细胞过程（例如肝首先通过新陈代谢）。

8结论

总之，这篇文章研究了重要的信息能够从体外脂质讲解模型获得，可以使我们快速的选择合适的脂质体混合物来提高亲脂性药物口服生物利用度。

这种模型的利用能合理选择和减少药物的研究时间，节约资源，和提高产物的质量。

许多研究利用这个模型仍然有限制，尤其研究体内体外的相关关系，不同生理学条件这个模型的特性会由很大益处的。

现有数据已经可以证明体外脂质分解模型是一个非常有前途的方法来引导脂质药物递送系统的发展，和能辅助帮助难溶于水药物口服利用度的提高。