小柴胡软胶囊新药注册审批模板.doc

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中药天然药物第八类小柴胡软胶囊申报材料

药

品

注

册

申

报

材

料

药品名称：

小柴胡软胶囊

申请公司：

康泰药业

申请人：

*********

学号：

******

申请日期：

2013年4月23日星期二

目录

一、综述材料

1药品名称………………………………………………………………4

2证明性文件……………………………………………………………4

3   立题目的与依据………………………………………………………5

4对主要研究成果的总结及评价………………………………………7

5药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献………………………11

二、药学资料

6包装标签设计样稿…………………………………………………11

7药学研究资料综述…………………………………………………13

8药材来源及鉴定依据………………………………………………16

12生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准………28

13化学成分研究的试验资料及文献资料……………………………29

15药品标准草案及起草说明…………………………………………29

16样品的检验报告书…………………………………………………29

17药物稳定性研究的试验资料及文献资料…………………………30

18直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准………31

三、药理毒理资料

19药理毒理研究资料综述……………………………………………31

四、临床研究资料

29临床研究资料综述…………………………………………………33

30临床研究计划及研究方案…………………………………………34

31临床研究者手册……………………………………………………36

32知情同意书样稿、伦理委员会批准文件…………………………40

33临床试验报告………………………………………………………44

附表1…………………………………………………………………48

附表2…………………………………………………………………49

附表3…………………………………………………………………50

附表4…………………………………………………………………51

附表5…………………………………………………………………52

附表6…………………………………………………………………53

第一部分综述材料

1、药品名称

2、证明性文件

3、立题目的与依据

3.1立题依据：

3.1.1小柴胡功效

小柴胡是感冒类非处方药，解表散热，疏肝和胃。

柴胡的功效只要是和解少阳，舒肝和胃，升阳举陷。

治寒热往来，胸满胁痛，口苦耳聋，头痛目眩，疟疾，下利脱肛，月经不调，子宫下垂，热入血室。

　　柴胡的性味是苦平、归经、入肝、胆经。

功能有发表、退热、疏肝、解郁、升阳。

主要治疗感冒发烧、寒热往来、疟疾、胁胀痛、月经不调。

现代药理研究证明柴胡具有作用如下：

1.解热、退热作用平稳可靠;2.镇静、镇痛，有解除胸闷胀痛，开郁调经作用;3.抗菌，对结核杆菌有抑制作用;4.抗肝损伤作用;5.抗病毒，对流感病毒有强烈的抑制作用，对第1型脊髓灰白质炎病毒引起的细胞病变具有抑制作用。

3.1.2中药软胶囊的优点及应用

软胶囊和其他剂型相比，有很多显著的特点：

（1）不含糖的纯中药制剂，适宜老年人及糖尿病患者服用；

（2）有效成分含量高，能最大限度提取和保存挥发性等有效成分；（3）生物利用度高，其采用先进的制备工艺，内容物为高科技萃取，杂质含量低，不含生药粉，更符合卫生学指标；（4）进入肠胃可迅速崩解吸收，达到有效血药浓度而显效；（5）由压制法或滴制法制备，为一次成型的全封闭剂型，避免久置后出现崩解不合格现象；（6）口感较好，可掩盖药物中挥发性成分的不良气味，便于服用；（7）服用量少，携带方便。

中药软胶囊应用范围比较广泛，有以下几种药物适宜制成软胶囊剂：

（1）粘稠性强的中药浸膏：

中药制剂多为浸膏制剂，其与空气接触易吸湿受热软化。

制成软胶囊剂可避免加入过多填充剂从而改善其制成硬胶囊时贮存过程中出现的内容物黏结状况。

（2）油性与低熔点药物：

这类药物在常温下一般为液体或半固体，软胶囊剂对于此类药物一般使用脂溶性溶剂溶解或制成乳浊液进行填充，从而不需使用吸收、固化等技术处理，（3）含挥发性成分的中药：

在制剂过程中，挥发性成分易挥发损失，具有不良气味的中药可使服用者不适。

而将其制成软胶囊剂时，由于密封于胶囊内，密封严密，不易挥发和散发气味。

（4）生物利用度差的药物：

有些制成常规制剂生物利用度差的药物，制成软胶囊可得到显著提高。

（5）遇光，湿，热不稳定，易氧化的药物：

由于软胶囊囊材一般由甘油，明胶等组成，壁厚且不透气，可以很好的防止药物的氧化，加入钛白粉或氧化铁等遮光材料，可防止光敏性药物的分解，还可在制备过程中通入惰性气体防止药物与空气的接触，提高其稳定性。

3.2立体目的

它所包含的液态基质能更好的增溶和改善药物口服的生物利用度。

参考文献：

[1]张楚晗,龚力民,王文茂,汤先赤,汤赫,李顺祥.中药软胶囊制备研究概述[A].中国商品学会中药商品专业委员会.第三届中国中药商品学术年会暨首届中药葛根国际产业发展研讨会论文集[C].中国商品学会中药商品专业委员会:

2012:

9.

4、对主要研究成果的总结及评价

4.2.1生产工艺研究

4.4药理药效研究

作为治疗风寒感冒的处方，对于感冒清热胶囊中各味药的药理药效

寒身痛，鼻流清涕，咳嗽咽干。

5、药品说明样稿、起草说明及最新参考文献

参考文献：

6、包装标签设计样稿

6.1标签设计

7、药学研究资料综述

7.3稳定性考察

第二部分药学资料

8、药材来源及鉴定依据

8.7大枣

12、生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准

12.2.2工艺流程图

12.2.2.1提取部分工艺流程图

12.2.2.2制剂成型工艺流程图

12.3工艺的研究

12.3.1剂型的选择

12.3.2.2半夏（姜制）、生姜渗漉法的方法验证

13、15（略）

16、样品的检验报告书

17、药物稳定性研究的试验资料及文献资料

18、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准

第三部分药理毒理资料

19、药理毒理研究资料综述

19.1对肝脏的药理作用

柴胡功善疏肝解郁，升举清气，历代医家常以其治肝郁气滞等症，临床疗效显著。

现代药理研究发现SS保肝作用的特点为:

降低细胞色素P450的活性对肝细胞坏死具有保护作用，同时还促进肝细胞再生;刺激垂体肾上腺皮质系统，使内原性糖皮质激素分泌增加;降低细胞色素C还原酶的活性，使得脱氢酶活性下降，激素样副作用降低；使巨噬细胞活化，促进抗体干扰素产生，增强NK细胞和LAK细胞活性，调节免疫;促进蛋白合成，增加肝糖原，降低过氧化脂质，促进肝细胞再生。

19.1.1抗肝损伤

SS对CCl4D-氨基半乳糖脂多糖及卡介苗致小鼠慢性肝损伤均有显著的修复保护作用，其有效成分是SS单体III，VI和XIII，SS对CCl4实验性肝损伤小鼠有保护和促进肝内脂质代谢的作用，使肝内过氧化脂质含量降低，ALT和TG含量降低，而GSH含量升高;提SS通过减少氧及其他自由基对肝脏损伤和提高细胞色素P450等其他毒物结合酶系统，加强肝脏对毒物代谢而发挥保肝作用。

19.1.2抗肝纤维化

肝纤维化是慢性肝病的共有病理变化，不同病因导致的慢性肝损伤，使得肝细胞外基质（ECM）合成增加降解不足，过多沉积在肝内引起肝纤维化。

肝纤维化主要病理机制为:

肝细胞慢性损伤;星状细胞激活导致细胞外基质产生;细胞因子紊乱后促进活化肝星状细胞的凋亡SS对上述环节有一定作用。

19.2.对肝脏的毒理作用

通过临床应用的不断总结研究当大剂量长时间服用柴胡时能造成明显的肝脏毒性。

SS因是柴胡主要化学和药理活性成分，不同基源炮制和提取方法的柴胡样品中柴胡总皂苷柴胡皂苷a含量与和急性毒性大小呈正相关，柴胡总皂苷小鼠口服LD50为4.5gkg，大鼠给予柴胡30d可致肝功异常，大剂量使用柴胡水煎剂可造成大鼠明显的肝毒性损伤，与临床报道相一致;为了进一步发现其导致肝毒性的物质基础，进行了不同组分之间的大鼠肝毒性比较研究，发现柴胡不同组均可导致大鼠肝毒性损伤，其途径与过氧化损伤机制有且醇提组分的肝毒性损伤程度高于水提组分，而醇提组分SS，SSa和SSd的含量明显高于水提组分柴胡醇水提取可导致血谷丙转氨酶（ALT），谷草转氨酶（AST）活性增总-SH含量降低;血和肝内丙二醛（MDA）含量增加，GSH量降低，超氧化物歧化酶（SOD），GSH-Px活性下降;上述化随剂量的增加而逐渐加重，与蒸馏水对照组相比有明显异提示柴胡醇水提取物长期给药后可导致大鼠明显的毒性损伤，其损伤途径与机体氧化应激后诱导脂质过氧组织内活性分子巯基损耗而造成肝组织损伤有关。

参考文献：

[1]黄幼异,黄伟,孙蓉.柴胡皂苷对肝脏的药理毒理作用研究进展[J].中国实验方剂学杂志,2011,（17）:

298-301.

第四部分临床研究资料

29、临床研究资料综述

小柴胡软胶囊为改变剂型的新型药物，临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期。

分别在小白鼠，人（在知情同意的情况下）做临床试验。

以证明新剂型对于其他剂型的优势，以及开发的必要性。

长期以来，小柴胡汤主要以注射剂、丸散剂、口服液等常规剂型在临床上使用，采用这些常规技术制备的常规剂型药物在生产中需给药频繁，且每次药效维持时间短，易产生血药浓度的“峰谷”现象，毒副作用较大。

为了克服传统剂型的以上缺点，应当研发小柴胡软胶囊，克服以上缺点，使血药浓度在一定时间和水平内保持稳定，更好地发挥药物疗效。

30、临床研究计划及研究方案

30.1临床资料

　　30.1.1一般资料

　　80例病人均为本院确诊流行性感冒患者，男性40例，女性39例。

将患者随机分为两组：

治疗组40例病程1-3天，平均为1.4天，伴有发热7例;对照组39例，病程1-3天，平均1.34天，伴有发热7例，两组患者性别、年龄、病程均无显著性差异，具有可比性。

　　30.1.2流行性感冒诊断标准及排除标准

　　西医诊断标准：

参照1998年8月卫生部颁布的传染病诊断愿者：

疑似病例a近期本地或邻近地区上感患者明显增多;b出现急性畏寒、发热、头痛、浑身酸痛和乏力等中毒症状，并有呼吸道卡他症状;c出现恶心、呕吐和腹泻症状，但发病急恢复快，并有呼吸道卡他症状;d流感流行期上感患者。

　　确诊病例：

测定恢复期血清抗体比急性期4倍增高者，列为观察统计对象。

　　排除病例标准：

a有典型流感表现，而出现脏器衰竭的表现;b已使用过药物治疗者;c妊娠或哺乳期妇女;d对小柴胡软胶囊成分过敏者。

　　30.2.1方法

　　治疗组：

给予小柴胡软胶囊口服。

用法：

每日口服三次，每次三粒，每次间隔时间4小时，3天为一疗程，共观察4天。

对照组：

给予抗病毒药物利巴韦林治疗，每次0.5g肌注，每天一次，3天为一疗程，共观察4天。

　　观察指标及方法：

　　30.2.2体温变化：

首日6h、12h、24h各测定一次，此后观察期