中国创新药物Ⅰ期临床试验体会与思考.pdf

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中中国国创创新新药药物物期期临临床床试试验验体体会会与与思思考考TheThirdXiangyaHospital,CentralSouthUniversity阳阳国国平平中中南南大大学学湘湘雅雅三三医医院院临临床床药药理理中中心心我国新药开发上升空间很大爱尔兰加拿大比利时意大利西班牙南非丹麦05101520美国日本德国英国瑞士印度法国以色列澳大利亚爱尔兰2009-2012年化药申请申报数量近几年我国创新药物开发呈现快速发展趋势来源：

2012年度中国药品审评报告通通用用名名原原研研厂厂家家适适应应症症全全球球首首次次上上市市年年份份帕唑帕尼GSK肾癌2009凡德他尼阿斯利康甲状腺癌2011维罗非尼罗氏、第一三共突变黑色素瘤2011近几年FDA批准的替尼类药物博舒替尼辉瑞慢性髓性白血病2012阿西替尼辉瑞甲状腺癌2012达拉非尼GSK黑色素瘤2013曲美替尼GSK黑色素瘤2013阿法替尼勃林格殷格翰突变型非小细胞肺癌2013衣鲁替尼强生非小细胞肺癌2013近年来，替尼类药物已经成为我国制药企业最关注的品种之一，2009-2013年间，作为1类新药申请的替尼类药物达之一，2009-2013年间，作为1类新药申请的替尼类药物达23个，作为3类新药申请的有4个。

新药研发成功率低期临床试验是新药开发的重要环节Phases1to3cantakeupto10yearsforasuccessfulIMP.Ina10-yearreviewofIMPs,only60%progressedfromPhase1to2,andamere11%becameamarketedproduct.Phase1mere11%becameamarketedproduct.Phase1trialscanidentifyIMPswithpotentialforsuccessaswellasexcludingfailuresandtherebypreventingunnecessaryexposureoftheIMPtomanymoresubjects.Guidelinesforphase1clinicaltrials，2012，ABPI期临床试验的目的I期完成后应该明确：

1.量化一系列安全（和潜在有效性）剂量，包括最大耐受剂量（MTD）；2.描述每个剂量的药动学暴露程度；3.有助于剂量以及剂量学（剂量调整和后续研究剂量间隔）选择；4.描述每个剂量的药效学（包括生物指标和替代指标）；5.建立PK/PD的初始模型，包括疗效性和安全性暴露。

期临床试验的目的在II期结束时，项目应该明确：

1.在目标人群中建立疗效窗和安全窗，包括（i）最小有效剂量（ii）最大有效剂量（iii）最大耐受剂量（iii）最大耐受剂量2.确定考察疗效或耐受性影响需要的时间间隔；3.为III期提供给剂量以及预制剂量表，包括（i）反应导向的剂量滴定步骤（ii）给药间隔。

4.建立PK/PD模型，包括疗效性和安全性暴露。

5.确定需在III期进行剂量调整的潜在亚组（比如年龄和性别）创新药物期临床试验目前存在的一些问题一、用仿制药物的思维对待创新药物二、对进行期临床试验的真正目的和内涵不明确三、研究内容程序化、模块化三、研究内容程序化、模块化四、药物开发各阶段界线分明，衔接太少五、临床试验质量体系不健全六、缺乏先进技术和人才一、用仿制药物的思维对待创新药物多年的仿制药经历惯性，思维惯性原来的仿制药（广义的）研究本身也存在一些问题，如化药3类研究对制剂考察的忽视；题，如化药3类研究对制剂考察的忽视；完成注册管理办法中的规定动作，缺乏科学的思维和逻辑没有失败的思想准备二、对进行期临床试验的真正目的和内涵不明确I期：

初步的临床药理学及人体安全性评价试验。

观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据三、研究内容程序化、模块化缺乏针对创新药物相关的指导原则申办方预设整个试验程序和时间节点申办方预设整个试验程序和时间节点每阶段的样本量按注册管理办法的最低要求设计药物基因组等分层研究在新药研发中关注较少利利用用药药物物基基因因组组学学对对试试验验结结果果分分层层分分析析四、药物开发各阶段界线分明，衔接太少五、临床试验质量体系不健全工作人员不固定，对期临床试验的SOP和项目设计原理不清楚没有完整的质控体系没有持续改正、进益求精的机制风险管控意识不强申办方针对临床研究的质量保障体系不成熟甚至缺乏每每个个细细节节均均非非常常重重要要六、人才和技术的缺乏人才：

申办方项目经理：

知识面广的复合型人才有经验的医生深入参与期临床试验的不多顶级人才、特殊人才（如统计专家）十分缺乏顶级人才、特殊人才（如统计专家）十分缺乏技术：

数据统计分析、建模分析技术同位素技术开展创新药物期临床试验的几点体会1.熟悉国内外相关的指导原则2.临床研究团队参与研发全过程3.边做边分析，试验设计不可一步到位4.期临床试验团队训练有素，注重试验操作过程中每一个细节，确保试验数据真实可信5.在遵循伦理原则的前提下，尽量收集多的信息，便于分析试验中各种数据6.各阶段数据、结果充分结合，综合分析近年FDA和EMA颁布的有关指导原则生物等效性1.FDA2014生生物物利利用用度度和和生生物物等等效效性性研研究究一一般般考考虑虑（GuidanceforIndustryBioavailabilityandBioequivalenceStudiesSubmittedinNDAsorINDs-GeneralConsiderations）2.FDA2013以以药药动动学学为为终终点点的的生生物物等等效效性性研研究究（Guidancefor以以药药动动学学为为终终点点的的生生物物等等效效性性研研究究（IndustryBioequivalenceStudieswithPharmacokineticEndpointsforDrugsSubmittedUnderanANDA）3.FDA2010特特殊殊药药物物的的生生物物等等效效性性研研究究（GuidanceforIndustryBioequivalenceRecommendationsforSpecificProducts）4.EMA2010生生物物等等效效性性研研究究的的指指导导原原则则（GUIDELINEONTHEINVESTIGATIONOFBIOEQUIVALENCE）近年FDA和EMA颁布的有关指导原则生物等效性5.FDA2000速速释释固固体体口口服服制制剂剂生生物物等等效效性性研研究究的的豁豁免免（WaiverofInVivoBioavailabilityandBioequivalenceStudiesforImmediate-ReleaseSolidOralDosageFormsBasedonaBiopharmaceuticsClassificationSystem）6.FDA2002生生物物利利用用度度和和生生物物等等效效性性研研究究-食食物物的的影影响响研研究究（GuidanceforIndustryFood-EffectBioavailabilityandFedBioequivalenceStudies）近年FDA和EMA颁布的有关指导原则特殊人群PK研究8.EMA2006儿儿童童人人群群的的药药代代动动力力学学研研究究（GUIDELINEONTHEROLEOFPHARMACOKINETICSINTHEDEVELOPMENTOFMEDICINALPRODUCTSINTHEPAEDIATRICPOPULATION）9.FDA2005哺哺乳乳期期临临床床研研究究（GuidanceforIndustryClinicalLactationStudiesStudyDesign,DataAnalysis,andLactationStudiesStudyDesign,DataAnalysis,andRecommendationsforLabeling）10.EMA2005肝肝功功能能不不全全患患者者的的药药代代动动力力学学评评价价（GUIDELINEONTHEEVALUATIONOFTHEPHARMACOKINETICSOFMEDICINALPRODUCTSINPATIENTSWITHIMPAIREDHEPATICFUNCTION）11.FDA2004孕孕妇妇的的药药代代动动力力学学研研究究指指导导原原则则（GuidanceforIndustryPharmacokineticsinPregnancy-StudyDesign,DataAnalysis,andImpactonDosingandLabeling）近年FDA和EMA颁布的有关指导原则特殊人群PK研究12.EMA2004肾肾功功能能不不全全患患者者的的药药代代动动力力学学研研究究（Evaluationofthepharmacokineticsofmedicinalproductsinpatientswithdecreasedrenalfunction）13.FDA2003肝肝功功能能不不全全患患者者的的药药代代动动力力学学研研究究指指导导原原则则（PharmacokineticsinPatientswithImpairedHepaticFunction:

StudyDesign,DataAnalysis,andImpactonDosingandLabelingStudyDesign,DataAnalysis,andImpactonDosingandLabeling）14.FDA2001肾肾功功能能不不全全患患者者的的药药代代动动力力学学研研究究指指导导原原则则（GuidanceforIndustryPharmacokineticsinPatientswithImpairedRenalFunctionStudyDesign,DataAnalysis,andImpactonDosingandLabeling）15.FDA1998药药物物和和生生物物制制品品儿儿童童药药代代动动力力学学研研究究的的常常见见注注意意事事项项指指导导原原则则（GuidanceforIndustryGeneralConsiderationsforPediatricPharmacokineticStudiesforDrugsandBiologicalProducts）近年FDA和EMA颁布的有关指导原则生物仿制药16.FDA2014支支持持生生物物仿仿制制药药研研究究的的临临床床药药理理数数据据指指导导原原则则（GuidanceforIndustryClinicalPharmacologyDatatoSupportaDemonstrationofBiosimilaritytoaReferenceProduct）17.FDA2012生生物物仿仿制制药药和和参参比比制制剂剂比比较较研研究究的的科科学学要要点点（Guidance生生物物仿仿制制药药和和参参比比制制剂剂比比较较研研究究的的科科学学要要点点（forIndustryScientificConsiderationsinDemonstratingBiosimilaritytoaReferenceProduct）18.FDA2012生生物物仿仿制制药药和和参参比比制制剂剂比比较较研研究究的的质质量量要要点点（GuidanceforIndustryQualityCo