关注PKPD优化抗菌药物应用张菁.pdf

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关注关注PK/PDPK/PD优化抗菌药物应用优化抗菌药物应用张菁复旦大学附属华山医院抗生素研究所卫生部抗生素临床药理重点实验室介绍内容介绍内容一、一、PKPD基本原理基本原理二、二、PKPD优化抗菌药物治疗方案优化抗菌药物治疗方案浓度依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物时间依赖性时间依赖性PAE长的抗菌药物长的抗菌药物三、抗真菌药的三、抗真菌药的PK/PD介绍内容介绍内容一、一、PKPD基本原理基本原理患者病原菌抗菌药物三者关系患者病原菌抗菌药物三者关系1.NicolauDP.AmJManagCare.2000;6（suppl）:

S1202-S1210.2.DelacherS,DerendorfH,HollensteinU,etal.JAntimicrobChemother.2000;46:

733-739.3.默克诊疗手册17版：

1269药代动力药代动力学学抗菌药物抗菌药物敏感性敏感性（MIC/MBC）病原菌病原菌免疫防御力免疫防御力患患者者治疗作用治疗作用/不良反应不良反应耐药性耐药性感感染染选药给药方案抗菌药物合理应用：

四者缺一不可抗菌药物合理应用：

四者缺一不可有效性有效性安全性安全性合理性合理性经济性经济性医生医生护士护士临床药师临床药师检验师检验师不恰当的抗菌药给药方案是不恰当的抗菌药给药方案是导致耐药的重要原因导致耐药的重要原因野生型菌群敏感菌耐药突变菌无效CantnR,etal.Inappropriateuseofantibioticsinhospitals:

thecomplexrelationshipbetweenantibioticuseandantimicrobialresistance.EnfermInfeccMicrobiolClin.2013;31Suppl4:

3-11.肠球菌属肠球菌属（E）葡萄球菌属葡萄球菌属（S）克雷伯菌属克雷伯菌属（K）不动杆菌属不动杆菌属（A）假单胞菌属假单胞菌属（P）肠杆菌属肠杆菌属（E）多重耐药菌多重耐药菌（MDR）广泛耐药菌广泛耐药菌（XDR）全耐药菌全耐药菌（PDR）“ESKAPEESKAPE”医院耐药菌感染率上升成为全球性问题医院耐药菌感染率上升成为全球性问题无药可用无药可用全部耐药全部耐药（R）（R）抗菌药物的临床应用原则抗菌药物的临床应用原则尽早确立感染性疾病的病原诊断尽早确立感染性疾病的病原诊断开始用药前先取相应标本分离病原并进行开始用药前先取相应标本分离病原并进行细菌药敏试验细菌药敏试验危重感染者在送验标本后立即经验治疗危重感染者在送验标本后立即经验治疗根据药物的抗菌谱、药代动力学、适应证、不良反应等结根据药物的抗菌谱、药代动力学、适应证、不良反应等结合药源价格等选用抗菌药物合药源价格等选用抗菌药物按照患者的生理、病理状态合理用药按照患者的生理、病理状态合理用药新生儿、老年、孕妇、乳妇、肝、肾功能减退等患者新生儿、老年、孕妇、乳妇、肝、肾功能减退等患者优化抗菌药物治疗策略优化抗菌药物治疗策略有指征应用的病人有指征应用的病人（Rightpatient）合适的抗菌药物合适的抗菌药物（Rightantibiotic）适当而足够的剂量和给药次数适当而足够的剂量和给药次数（Dose）合适的疗程合适的疗程（DurationMaximal）临床和微生物学疗效临床和微生物学疗效（outcome）减少耐药减少耐药（Minimalresistance）初始的经验性治疗方案（病初未获得初始的经验性治疗方案（病初未获得病原菌前）病原菌前）患者发病情况、发病场所、原发患者发病情况、发病场所、原发病灶的可能性病灶的可能性当地、本医院细菌耐药状况当地、本医院细菌耐药状况病原学治疗方案（细菌培养和药敏后）病原学治疗方案（细菌培养和药敏后）疗效反应不佳者调整疗效反应不佳者调整抗菌治疗方案抗菌治疗方案选药治疗方案以血浓度代表以血浓度代表临床疗效临床疗效细菌清除细菌清除耐药性耐药性药物药物感染部位感染部位浓度浓度病原菌病原菌结果结果药代动力学药代动力学（PK）药效学（药效学（PD）体外药效学体外药效学（MIC）PK/PD抗菌药物药代动力学抗菌药物药代动力学/药效学药效学（Pharmacokinetics/（Pharmacokinetics/PharmacodynamicsPharmacodynamics,PK/,PK/PPD）D）组织储备组织储备游离游离结合结合血液血液游离游离结合结合肝肝药物代谢药物代谢肾肾药物原形、药物原形、代谢物代谢物作用部位作用部位游离游离结合结合病原体病原体药物药物口服口服肌注肌注静注静注药物在人体内过程药物在人体内过程不同剂量及途径给药后药不同剂量及途径给药后药-时曲线时曲线TimeAfterDrugAdministrationTimeAfterDrugAdministrationHoursHours0011223344556677889910100022334455667788991010drugSerumConcentrationdrugSerumConcentration（g/ml）g/ml）TmaxCmaxMIC中毒浓度中毒浓度AUC（W.A.Craig）Time（hours）（CFU/mL）96387542Log100246妥布霉素妥布霉素0246环环丙沙星丙沙星0246替卡西林替卡西林8Control1/4MIC1MIC4MIC16MIC64MIC不同抗菌药物对于铜绿假单胞菌不同抗菌药物对于铜绿假单胞菌ATCC27853ATCC27853的体外杀菌曲线的体外杀菌曲线药代动力学药代动力学（PK）（PK）参数参数Cmax（血药峰浓度血药峰浓度）Cmin（血药谷浓度血药谷浓度）AUC0-24h（药时曲线下面积）（药时曲线下面积）T1/2（消除半衰期）（消除半衰期）V（分布容积分布容积）CL（清除率清除率）药效学药效学（PD）（PD）参数参数MIC（最低抑菌浓度最低抑菌浓度）MBC（最低杀菌浓度最低杀菌浓度）PAE（抗生素后效应）（抗生素后效应）PK/PDPK/PD优化给药方案优化给药方案PK/PDCmax/MICAUC0-24h/MIC%TMIC抗菌药物抗菌药物PK/PDPK/PD分类分类分分类类PK/PD参数参数药药物物浓度依赖性浓度依赖性（长（长PAE）fAUC0-24h/MICfCmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素霉素B时间依赖性时间依赖性（短（短PAE）f%TMIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶类、氟胞嘧啶时间依赖性时间依赖性（长（长PAE）fAUC0-24h/MIC四环素、万古霉素、去甲万古霉素、替考四环素、万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、氟康唑、阿奇霉素、替加环素拉宁、氟康唑、阿奇霉素、替加环素时间依赖性：

时间依赖性：

f%Tf%TMICMIC与与抗菌抗菌疗效密切相关疗效密切相关SchmidtS,etal.PK/PD:

newinsightsforantibacterialandantiviralapplications.CurrOpinPharmacol.2008;8（5）:

549-56.图.肺炎链球菌动物模型：

青霉素和头孢菌素%TMIC与死亡率之间的相关性延长%TMIC的时间可达到最佳疗效（W.A.Craig）（）（）100802060400Mortality12.5510255010024HrAUC/MIC氟喹诺酮氟喹诺酮对于免疫正常动物模型肺炎链球菌感染对于免疫正常动物模型肺炎链球菌感染的的AUC/MICAUC/MIC与生存率之关系与生存率之关系抗菌药物抗菌药物PK/PD指数指数目标值目标值-内酰胺类内酰胺类青霉素青霉素f%TMIC5060头孢菌素头孢菌素f%TMIC6070碳青霉烯碳青霉烯f%TMIC4050庆大霉素庆大霉素Cmax/MIC10喹诺酮喹诺酮AUC/MIC125四环素四环素AUC/MIC25多粘菌素多粘菌素fAUC/MIC27.645.9抗菌药物抗菌药物PK/PDPK/PD指数选择指数选择及其及其目标靶值（目标靶值（11）Asn-PrietoE,etal.Applicationsofthepharmacokinetic/pharmacodynamic（PK/PD）analysisofantimicrobialagents.JInfectChemother.2015;21（5）:

319-329.抗菌药物抗菌药物PK/PD指数指数目标值目标值糖肽类糖肽类万古霉素万古霉素AUC/MIC400大环内酯类大环内酯类克拉霉素克拉霉素fAUC/MIC25阿奇霉素阿奇霉素fAUC/MIC25达托霉素达托霉素AUC/MIC666替加环素替加环素AUC/MIC17.9利奈唑胺利奈唑胺AUC/MIC100抗菌药物抗菌药物PK/PDPK/PD指数选择指数选择及其及其目标靶值（目标靶值（22）Asn-PrietoE,etal.Applicationsofthepharmacokinetic/pharmacodynamic（PK/PD）analysisofantimicrobialagents.JInfectChemother.2015;21（5）:

319-329.PK：

（健康人或病人健康人或病人）PD：

MIC（医院或地区医院或地区）以以PK/PD靶值为牧宝，采靶值为牧宝，采用用MCS，筛选给药方案，筛选给药方案计算药效学模型计算药效学模型（AUC/MIC、Cmax/MIC、TMIC）PK特性特性MIC达标概率达标概率达标概率（达标概率（PTA）和反应累）和反应累积率，积率，CFRDudley,Ambrose.CurrOpinMicrobiol2000;3:

515521蒙特卡洛模拟法能把蒙特卡洛模拟法能把PK/PDPK/PD结合起来结合起来,制定出更合理的经验用药方案制定出更合理的经验用药方案优化给药方案的评价标准优化给药方案的评价标准1.Asn-PrietoE,etal.Applicationsofthepharmacokinetic/pharmacodynamic（PK/PD）analysisofantimicrobialagents.JInfectChemother.2015;21（5）:

319-329.2.张波,等.蒙特卡罗模拟在抗生素药动学和药效学中的应用.中国药学杂志.2008;43（4）:

241-244.（图）蒙特卡罗模拟（MCS）在临床中的实施流程两个重要评估指标：

PTA：

对特定：

对特定MIC的目标获得概率的目标获得概率（probabilityoftargetattainment）CFR：

对：

对MIC群体达到某一目标累积群体达到某一目标累积反应分数反应分数（cumulativefractionofresponse）PTA和CFR均是概率的百分数，MCS通过比较PTA或CFR的大小，从而评价何种抗生素给药方案最佳能达到最高PTA或CFR（90）的抗生素给药方案可能是抗生素经验