群体药代动力学研究技术指导原则.pdf

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群体药代动力学研究技术指导原则群体药代动力学研究技术指导原则1999年2月美国FDA发布2009年6月药审中心组织翻译比利时优时比制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目目录录I.前言.1II.背景.1III.群体PK分析.3A.两阶段法.4B.非线性混合效应模型法.4IV.什么时候使用群体PK方法.5V.研究设计与实施.6A.采样设计.6B.多次采集个体标本的重要性.8C.模拟试验.9D.研究方案.9E.研究的实施.11VI.测定.11VII.数据处理.12A.数据汇编.12B.缺失数据的处理.12C.极端值.13D.数据类型.13E.数据完整性和计算机软件.14VIII.数据分析.14A.探索性数据分析.14B.群体PK模型开发.15C.模型验证.15IX.群体PK研究报告18A.摘要.19B.前言.19C.目的、假说和假设.19D.材料与方法.19E.结果.20F.讨论.20G.结果的应用.20H.附录.21I.电子文档.21X.产品说明书.21XI.群体PK研究和分析在药品开发和申报中的应用.21参考文献.24词汇表.291群体药代动力学研究技术指导原则群体药代动力学研究技术指导原则I.前言I.前言本指南是对药品开发过程中群体药代动力学的应用制定建议，目的是帮助确定在人群亚组中药品安全性和疗效的差异。

它概述了应当用群体药代动力学解决的科学问题和管理问题。

本指南讨论了什么时候要进行群体药代动力学研究和/或分析；讨论了如何设计和实施群体药代动力学研究；讨论了如何处理和分析群体药代动力学数据；讨论了可以使用什么样的模型验证方法；讨论了针对计划申报给FDA的群体药代动力学报告，怎样提供恰当的文件。

虽然本行业指南中的内容是针对群体药代动力学，但是其中讨论的原则也同样适用于群体药效学研究和群体毒代动力学研究2。

由于对药品在人群亚组中的安全性和疗效的分析是药品开发和管理中一个发展迅速的领域，所以，在整个药品开发过程中，鼓励主办者和FDA审评人员经常沟通。

制药行业科学家和FDA长期以来一直对群体药代动力学/药效学在人群亚组中药品安全性和疗效分析方面的应用感兴趣1。

在FDA的其他指南文件（包括“进行药品临床评价时一般要考虑的问题”（GeneralConsiderationsfortheClinicalEvaluationofDrugs）（FDA77-3040））中和在国际协调会议（ICH）指南（包括“E4支持药品注册的剂量-效应资料”（E4Dose-ResponseInformationtoSupportDrugRegistration）和“E7支持特殊人群的研究：

老年医学”（E7StudiesinSupportofSpecialPopulations:

Geriatrics））中，对这个主题制定了参考标准3。

这些指南文件支持使用特殊的数据收集方法和分析方法，例如群体药代动力学方法（群体PK方法），作为药品开发中药代动力学评价的一部分。

II.II.背景背景群体药代动力学是关于个体之间药物浓度变异来源和相关性的研究，这些个2正在为药代动力学模型和药效学模型单独编写指南。

3正在针对儿科药代动力学研究中一般要考虑的问题编写行业指南。

2体是指按临床上相关剂量接受所关注药物的目标患者人群2。

患者的某些人口统计学特征、病理生理特征以及治疗方面的特征，比如体重、排泄和代谢功能、以及接受其他治疗，能够有规律地改变剂量-浓度关系。

例如，在给药剂量相同的情况下，主要由肾脏排除的药物在肾功能衰竭患者的稳态浓度通常高于在肾功能正常患者中的稳态浓度。

群体药代动力学的目的就是找出那些使剂量-浓度关系发生变化的、可测定的病理生理因素，确定剂量-浓度关系变化的程度，从而在这些变化与临床上有意义的治疗指数改变相关的情况下，能够恰当地调整剂量。

在药品开发中使用群体PK方法对获得完整的药代动力学资料提供了可能，不但能从来自研究受试者的相对稀疏的数据获取资料，而且还能从相对密集的数据或从稀疏数据和密集数据的组合获取资料。

群体PK方法能够分析来自各种不均衡设计的数据，也能分析因为不能按常用的药代动力学分析方式分析而通常被排除的研究数据，比如从儿科患者和老年患者获取的浓度数据，或在评价剂量或浓度与疗效或安全性之间的关系时所获取的数据。

传统药代动力学研究的受试者通常是健康的志愿者或特别挑选的患者，一个组的平均情况（即平均血浆浓度-时间曲线）一直是关注的主要焦点。

许多研究将个体之间药代动力学的变异作为一个需要降到最低的因素进行观察，通常是通过复杂的研究设计和对照方案，或通过有严格限制的入选标准/排除标准，将其降到最低。

事实上，临床应用期间可能会出现变异的信息至关重要，但却被上述试验的限制所掩盖。

另外，传统药代动力学研究关注单个变量（例如肾功能）的作法，还使其难以研究变量之间的交互作用。

与传统的药代动力学评价相反，群体PK方法有以下部分或全部特征3：

?

在患者中收集相关的药代动力学资料，这些患者是指那些要用该药治疗的目标人群的代表。

?

在药品开发和评价期间，找出并测定变异。

?

通过确定可影响药物药代动力学行为的人口统计学因素、病理生理因素、环境因素或与合并用药相关的因素，解释变异。

?

定量估计患者人群中无法解释的变异的大小。

无法解释的（任何）变异的大小非常重要，因为随着无法解释的变异增大，药品的疗效与安全性可能会降低。

除个体之间的变异以外，稳态药物浓度的长期3平均值在个体之间的典型变化程度也至关重要。

浓度可能会因为无法解释的每日或每周的动态变化，和/或因为测量浓度时出现的错误而不同。

对治疗药物监测而言，估计这种变异（受试者自身的残留变异、各次之间的变异）非常重要。

对不一定需要治疗药物监测的合理疗法而言，了解浓度、效应及生理之间的关系是设计给药方案的基础。

要对某个人群、亚组或个体患者制定最佳给药方案，就要解决以上所讨论的变异问题。

对制定最佳给药方案重要性的认识，已使群体PK方法在新药开发和管理过程中的应用迅猛增加。

最近一项对206份由FDA临床药理和生物制剂办公室在1995和1996财政年度审评的新药申请和补充材料的调查显示，几乎有1/4（即47份）的申报材料包括群体PK报告和/或群体药效学报告。

由于较早地将群体PK研究和临床研究综合在一起，所以群体PK方法为药品说明书提供了有价值的安全性资料、疗效资料和剂量优化资料，在47份申报材料中，有83%做到了这一点。

在47份申请的其他17%的申请中，群体PK方法提供了与以往药代动力学发现一致的结果，虽然没有导致修改产品说明书4。

群体药代动力学有助于药品的开发过程，应当根据情况考虑进行群体药代动力学研究。

III.群体PK分析III.群体PK分析更为正式的群体药代动力学定义的框架可见于群体分析的群体模型。

群体模型规定至少有2层水平。

在第一层水平，个体中的药代动力学观测结果（比如生物液中各种药物形式的浓度）被视为来自个体概率模型，其平均值可通过药代动力学模型（如双指数模型）得出，可使用个体特异性参数量化，这些个体特异性参数可能根据随时间变化的协变量值的变化而变化。

对个体药代动力学观测结果的变异（受试者自身变异），也可使用其他个体特异性药代动力学参数制作模型。

群体模型要使用一些推理方法，其核心是给出发生变异的部分参数或全部参数的估计值，以及给出平均参数的估计值。

在第二层水平，个体参数被视为随机变量，这些变量的概率分布（通常是均数和方差，即个体间变异）被制作为个体特异性协变量的函数模型。

这些模型、它们的参数值、以及用来阐述群体药代动力学模型及其参数值的研究设计和数据分析方法的应用，即是群体药代动力学的含义。

获得固定效应（均数）估计值和变异估计值的常用方法有2种：

两阶段法（two-stageapproach）和非线性混合效应模型法（nonlinearmixed-effectsmodelingapproach）。

两阶段法包括每个受试者的多个测定指标（数据丰富的情4况），对此将在下文中简要描述。

非线性混合效应模型法，可用于全部受试者或部分受试者的大量指标都不能测定的情况之下（数据匮乏的情况），将是本指南关注的核心4。

两阶段法也可以用其他方法，但不做讨论，比如单纯平均数据法（naiveaveraged-dataapproach），这种方法给出平均群体药代动力学参数的估计值，但无变异估计值。

A.两阶段法A.两阶段法药代动力学数据分析的传统方法是两阶段法。

这种方法的第一个阶段包括使用个体密集的浓度-时间数据（数据丰富的情况），通过非线性回归，估计药代动力学参数。

第一个阶段得到的个体参数的估计值作为输入数据，用于第二阶段对样品的描述性摘要统计计算，通常计算的统计量是平均参数的估计值、方差以及个体参数估计值的协方差。

在第二个阶段可以包括采用经典的统计方法（线性逐步回归、协方差分析、聚类分析）进行的参数与协变量之间的依赖性分析。

在适用的情况下，两阶段法能够对群体特征产生足够的估计。

参数的平均估计值通常没有偏倚，但是在所有的现实情况中，都有可能对随机效应（方差和协方差）估计过高5-8。

为了改进两阶段法，已提出了求精法（例如全面两阶段法（globaltwo-stageapproach）），根据数据的性质和大小，校正随机效应协方差的偏倚，对个体数据进行微分加权（differentialweighting）8-10。

由于两阶段法用于新药开发和评价过程的时间已经超过20年，并且在其他地方已有描述，所以本文件中将不对其进行全面的讨论。

B.非线性混合效应模型法B.非线性混合效应模型法如果能够正确实施，那么患者中的群体PK研究结合合适的数学分析/统计分析，比如使用非线性混合效应模型，即是一种有效的、在某些情况下是首选的大量研究的替代方法。

在数据匮乏的情况下，不适合使用传统的两阶段法，因为对个体参数的估计是推理得出的，在这种情况下难以实现，所以应当使用单阶段法（single-stageapproach），如非线性混合效应模型法。

在进行药品评价的背景下，非线性混合效应模型法产生于下述认识：

如果要在患者中研究药代动力学和药效学，那么实际要考虑的问题就会要求应当在设计不太严格、限制较少的情况下收集数据。

这种方法以群体研究样本、而5不是以个体为分析单位，来估计参数的分布情况，以及它们与群体以内的协变量的关系。

除来自以严格的、扩大抽样设计为特点的传统药代动力学研究的传统药代动力学数据（数据密集的情况）以外，这种方法还使用个体的药代动力学观察性（实验）数据，这些数据可能是稀疏的、不平衡的、不连续的数据；或者使用这些个体的药代动力学观察性（实验）数据来替代上述传统药代动力学数据。

按照非线性混合效应模型所作分析11能够对群体特征做出估计，这些特征说明了药代动力学（和/或药效学）参数群体分布的特征12。

在混合效应模型背景中，群体特征的收集内容包括群体平均值（来自固定效应参数）及其在群体内的变异（一般情况下方差-协方差值,来自随机效应参数）。

因此，用来进行药代动力学数据群体分析的非线性混合效应模型法，包括对来自整组个体浓度结果的群体参数的直接估计。

这维持并说明了每个受试者的特性，即使是在数据稀疏的情况下。

对混合效应模型法，将作为群体PK方法进行更详细的讨论，见下文。

IV.什么时候使用群体PK方法IV.什么时候使用群体PK方法在药品开发过程中，使用群体PK方法有助于增加对药品摄入方式、患者特征和药物体内过程之间的定量关系的认识12。

当希望发现影响药物特性的因素或希望解释在目标人群中的变异时，这种方法会有所帮助。

非线性混合效应模型法尤其有助于某些适应性研究设计（adaptivestudydesigns），比如剂量-范围研究（例如被称为逐渐加