真实世界研究指南.pdf

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真实世界真实世界研究指南研究指南2018年版发布方：

吴阶平医学基金会中国胸部肿瘤研究协作组1真实世界研究指南2018年版组长组长：

吴一龙陈晓媛杨志敏执笔专家执笔专家（按汉语拼音）（按汉语拼音）：

程颖陆舜宁毅唐智柳田志钢王洁吴婷徐晋小夏素琴余秋琼周清指南编委会专家成员指南编委会专家成员（按汉语拼音）（按汉语拼音）：

方维佳高培谷成明马飞毛磊王学兴阎昭张博恒朱昊周脉耕钟文昭鸣谢：

非常感谢各位行业专家给予的大力支持，没有大家的齐心协力，我们的指南无法如此顺利的完成，也特别感谢新屿信息科技（上海）有限公司在指南撰写过程中给予的大力支持！

2目录目录一背景.3二几个重要概念的关系.4三真实世界研究的思路与流程.5四临床问题的确定和研究设计常见类型.6五基于不同数据源的研究要素.71.基于现有数据.72.基于前瞻性数据.11六数据管理流程及数据质量控制.151.数据管理流程.152.数据质量控制.15七偏倚和混杂的控制.161.选择偏倚（selectionbias）的控制.162.信息偏倚（informationbias）的控制.173.混杂.18八证据等级评价.20九案例分析.22十新技术方案及未来展望.24附录I国外指南参考.25附录II参考文献.263一背景近年来，国内外对真实世界研究（RealWorldStudy,RWS）的关注度日益增加。

首先，从政策层面看，美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）于2016年7月27日发布采用真实世界证据支持医疗器械的法规决策草案，几经修订到2017年8月31日发布最新版1，该指南表明了FDA对真实世界证据用于医疗器械法规决策中的态度。

国家食品药品监督管理总局（ChinaFoodandDrugAdministration,CFDA）也于2017年10月8日出台了关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见2，提到为满足临床急需药品医疗器械使用需求，加快审评审批，允许可附带条件批准上市，上市后按要求开展补充研究，此类补充研究也可部分归属于RWS范畴。

其次，从医疗大环境看，医疗大数据的构建给RWS提供了前所未有的便利。

各级医疗机构、医保部门、医药监管部门积累了大量的医疗数据，各级数据库的电子化，以及各种电子设备的普及，各级数据库平台的建立，极大地增加了利用高质量数据进行真实世界研究的可能性。

另外，患者、医生、医疗保险提供方、监管者以及政策制定者都在努力寻求各种来自于特定人群药品使用的准确信息。

而RWS则将成为药品临床应用、医保制定、决策制定等各方参考的重要依据。

虽然RWS越来越多受到各方的重视，但因目前大多医疗数据分布零散，没有进行系统性的收集和结构化处理，RWS所需样本量相对较大，数据异质性强，混杂和干扰因素多，对研究设计和统计方法的要求比传统研究更高。

更重要的是，我国目前尚没有系统性的指南对RWS提供建议和指导，故如何帮助中国研究者更好地开展RWS研究，提高RWS质量，是编写本指南的初衷。

本指南为国家重点研发计划项目（项目编号：

2016YFC1303800）和国家公益性行业专项（项目编号：

201402031）。

4二几个重要概念的关系1.真实世界证据与真实世界数据真实世界数据不等同于真实世界证据。

真实世界数据通过严格的数据收集、系统的处理、正确的统计分析以及多维度的结果解读，才能产生真实世界证据。

美国FDA在评估真实世界数据能否成为真实世界证据时需要看其数据的质量，包括真实世界数据与其结果的相关性以及可靠性等1。

2.真实世界研究与随机对照临床试验RWS是对临床常规产生的真实世界数据进行系统性收集并进行分析的研究，与随机对照临床试验（RandomizedControlledTrial,RCT）是互补的关系，并不对立。

RWS和RCT一样，都需要科学合理的研究设计，研究方案以及统计计划。

另外判断RWS和RCT的标准不是试验设计和研究方法，而是研究实施的场景3。

RWS数据源自医疗机构、家庭和社区等，而非存在诸多严格限制的理想环境。

RWS与RCT相比，各具特点，详见表1：

表1：

随机对照临床试验与真实世界研究区别对照表特点随机对照临床试验真实世界研究研究目的以效力研究为主（Efficacy）研究目的多样，包括效果研究（Effectiveness）研究人群理想世界人群，严格的入排标准真实世界人群，较为宽泛的入排标准样本量根据统计学公式推算获得，样本量较少根据真实数据环境或统计学公式推算获得，样本量可大可小研究时间较短（多以评估结局指标为终点）短期或者长期（以获得所有治疗以及长期临床结局为终点）研究结果内部有效性高外部可推性强研究设计随机对照；前瞻性研究随机或非随机抽样，也可观察；可前瞻，也可回顾研究实施场景理想世界：

高度标准化的环境真实世界：

医疗机构、社区、家庭数据标准化，收集过程较严格规范来源多样，异质性高5三真实世界研究的思路与流程RWS的开展须从临床问题的确定、现有数据情况的评估切入（采用既往回顾性数据或是前瞻性采集数据，进一步到研究设计的选择以及统计分析方法的确定、数据的管理、统计分析、结果解读和评价、以及根据需求判断是否加入事后分析（Adhocanalysis）等步骤（见图1）。

由于RWS可能存在一些内在的偏倚（Bias），这些偏倚可能限制了真实世界数据在因果关系上的推理和解读。

因此，为了减少潜在的偏倚，需要谨慎而周密的研究设计，并且应该确定研究问题后尽早开始制定研究方案和统计分析计划。

临床问题的确认现有数据的情况有无基于既往数据数据情况评估完全符合研究设计选择研究设计选择基于前瞻性数据完全不符合完善数据部分符合人群/入排暴露因素研究结果样本量统计方案的制定数据管理流程数据管理流程统计分析统计分析结果解读和评价结果解读和评价事后分析混杂及偏倚的控制*混杂及偏倚的控制*质量控制随访*偏倚的控制在整个研究过程中都需要时刻关注，无论是基于既往数据还是前瞻性数据，从研究设计的选择，研究管理流程直到统计分析。

图1：

真实世界研究的思路与流程6四临床问题的确定和研究设计常见类型RWS通常会围绕着病因，诊断，治疗，预后及临床预测4等相关的研究问题展开。

病因研究主要是研究危险因素与疾病之间的关系，并研究引起人体发病的机制，如研究幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡的关系。

诊断研究主要是研究某类新方法对特定疾病诊断的准确度研究，以判断新诊断方法的临床价值。

治疗性研究主要是研究某类治疗方案对特定疾病的疗效及副作用研究。

主要包括两方面：

治疗方案对特定疾病的疗效研究；治疗方案的不良反应研究。

预后研究是对疾病发展的不同结局的可能性的预测以及与影响其预后的因素研究，主要包含三大类：

对疾病的预后状况进行客观描述；对影响预后的因素进行研究；对健康相关生活质量的研究。

临床预测研究则是寻找出最佳的对疾病诊断或疾病转归的预测指标或症状等，主要包括诊断预测研究和预后预测研究。

除上述研究外，RWS也会涉及药物经济学研究等其它研究类型。

RWS包括观察性研究和试验性研究。

其中观察性研究进一步分为描述性研究（病例个案报告、单纯病例、横断面研究）和分析性研究【（巢式）病例对照研究、队列研究】，试验性研究即实效性临床研究（Pragmaticrandomizedclinicaltrial，PRCT）。

除此以外，一些新型的研究设计如病例交叉设计和序贯设计等也被用在基于现有数据的研究中。

下表是常见研究类型对应的临床应用场景及优劣势比较，供参考。

表2：

常见研究类型的优劣势比较研究设计拟解决的研究问题常见临床场景优势劣势病例对照研究疾病相关的影响因素研究影响疾病发病和预后因素的分析预测研究省时，省成本适合研究罕见病适合研究多个因素与一种疾病的关联因果时序是由果及因，检验病因假说的能力较队列研究弱混杂和偏倚选择偏倚：

例如不恰当的选择对照；病例与对照来自不同人群信息偏倚：

例如暴露信息不准确回忆偏倚：

例如研究者引入的偏倚横断面研究疾病或状态的分布状态（流行率）影响因素疾病的发病患病或死亡率相关调查疾病（或并发症）和影响因素的关联分析省时，省成本只能了解疾病的流行影响因素判断因果关系的证据等级不高单纯病例研究罕见病的研究基因环境交互作用的研究某疾病的分子标记物分析中的组织样本的收集适于医院开展研究特别适合肿瘤及罕见病的研究无对照组所研究疾病的患病率不宜超过5%7特殊疾病队列在检测基因与环境交互作用时，可信区间更窄因无对照组，从而避免了对照选择所引起的偏倚省时，省成本除了可出现病例对照研究的病例选择所引起的常见偏倚外，还存在不同亚人群暴露率和基因频率不一致所引起的偏倚回顾性队列研究病因研究预后研究治疗性研究临床治疗和疗效/结局的生存分析预测研究可以直接获得发病率，直接估计相对危险度因果时序合理，检验病因假说的能力较强了解疾病的自然史获得一种暴露与多种疾病结局的关系相比前瞻性队列研究，省时省成本不适于发病率很低的疾病的病因研究数据和信息的缺失偏倚和混杂矛盾数据需要特别注意和处理前瞻性队列研究病因研究预后研究治疗性研究检验病因假设临床治疗和疗效/结局的生存分析因果时序合理，检验病因假说的能力较强了解疾病的自然史获得一种暴露与多种疾病结局的关系所收集的资料相对完整可靠，一般不存在回忆偏倚不适于发病率很低的疾病的病因研究要求随访观察，时间周期长失访难以避免随着时间推移，未知的变量引入人群可能导致结局受影响研究的设计要求高，实施难度大，费用高实效性临床研究预后研究治疗性研究临床疗效/结局（如心梗、生存质量、死亡、成本等）以及安全性的评价成本效果分析等卫生经济学评价可在不同等级的医疗机构开展研究真实世界患者（异质性相对较大、限制相对少）相对灵活可变（可调整方案），更符合日常医疗实际外部可推性较好可以通过随机分组平衡组间已知和未知的预后因素，最大程度提高组间的可比性，从而增强论证强度样本量通常较大其它和前瞻性队列研究相似五基于不同数据源的研究要素1.基于现有数据1.1现有数据利用现有数据主要包含电子病历（electronicmedicalrecord,EMR），电子健康档案（electronichealthrecord,EHR），医保数据（claimsdata），出生死亡登记，公共健康监测数据以及区域化医疗数据等，这些数据数量非常庞大，但由于数据的采集并非为某特定研究目的而设计，数据分散，异质性高，数据的完整性及准确性也存在一些问题。

另外医保数据一般由各级政府机构掌握，可及性较弱。

1.2数据可行性评估数据可行性评估首先基于待研究的临床问题，确定主要研究变量比如待研究的治疗措施，关键基线信息，主要研究结局包括患者主要人口统计学特征、患病史、并发症、合并症和实验室指标等关键数据是否存在；其次对缺失数据的数量和类型的影响进行全面评估，包括主要研究变量及其8他相关研究变量，可以通过抽样或全数据集来检查关键变量的数据缺失程度和模式来实现。

另外还需进行数据质量评估：

包含数据的准确性，可靠性，完整性及可溯源性等评估。

1.3研究设计的考量研究人群和入排标准回顾性队列和病例对照研究中，首先需要确定研究对象尤其是对照的选择和入排标准的设定。

病例对照研究中，对照应尽量选择内部对照，选择没有发生研究结局的人群，且与病例来自同一人群；对照的选择不受暴露因素的影响，即除了暴露因素外，对照应与病例在其他特征上相似；病例对照比例可以从1:

1到1:

4不等。

单纯病例研究设计则无需对照组。

回顾性队列设计中，须根据研究问题清晰定义暴露，比如可以是有