8张程亮阿片类药物基因多态性与癌痛治疗.pdf

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WideunpredictableinterpatientvariabilityNarrowtherapeuticindicesInadequatepainreliefandsideeffects50%Geneticfactors:

upto60%（Angst2012）华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部BloodGILumenCellTransportersReceptorsProteinkinasesPhosphatases2ndmessengersTargets华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部Candidategenes1.410paingenes2.10%translatedtohumanpain3.Opioid+genetic2000hits华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部DivisionofgenesPharmacokinetic:

affecttheavailabilityatthesiteofactionPhaseIandIIenzymes,transportersetc.Pharmacodynamic:

targetanddownstreamsignalingcascadeMu-opioidreceptor,inwardlyrectifyingpotassiumchanneletcPainsensitivity:

susceptibilitytopainSodiumchannel,interleukinesetc.华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部PKRELATEDGENES华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部一一.药物代谢酶药物代谢酶华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部CYP2D6PharmacogeneticsDrugStablemetabolites,ExcretionDrugStablemetabolites,ExcretionEMPM“Functional”overdose华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部CYP2D6PharmacogeneticsCYP2D6activitydisplaysbimodaldistributioninCaucasiansubjects5-10%ofCaucasianpopulationdeficientinCYP2D6activity“Poormetabolizers”or“PMs”havetwo“inactive”forms（alleles）oftheCYP2D6genePMsatincreasedriskforconcentration-dependentsideeffectswith“normal”drugdosesSomedrugsmaynotwork（codeine;tramadol）华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部Individuals10204030PMPoorMetabolizer5-10%CaucasiansEMExtensiveMetabolizerIMIntermediateMetabolizer10-15%UMultrarapidmetabolizer10-15%0.1100101MRS解析解析CYP2D6的遗传药理学的遗传药理学Grieseetal.Pharmacogenetics1998,Raimundoetal.CPT2004,Toscanoetal.Pharmacogenetics2006华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部full-termhealthymaleinfantday7pp:

intermittentperiodsofdifficultyinbreastfeedingday11:

thebabyhadregainedhisbirthweightday12:

greyskin,milkintakehadfallenday13:

thebabywasfounddeadautopsy:

noabnormalitybloodconcentrationofmorphine（metaboliteofcodeine）:

70ng/mLversus0-2.2ng/mL（typical）华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部可待因的遗传药理学可待因的遗传药理学siteofactioncodeinemorphineCytochromeP4502D6Eckhardtetal.,Pain199805101520250102030405060morphinepmol/mlExtensiveMetabolizerPoorMetabolizertimehplasmamorphinelevelsafter170mgcodeinep.o.华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部Explanation:

medicationmotherduetoepisiotomypain:

codeine60mgplusparacetamol1000mgevery12hrsfor2weeksMorphineconcentrationinstoredmilk:

87ng/mLmother:

CYP2D6genotype:

CYP2D6*2x2geneduplication=Ultrarapidmetabolizerphenotype华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部FDAdruglabelchangeandpublichealthadvisoriesHealthCanadaPublicAdvisoryAug.21,2008Estimated1846newborninfantsareatriskforthiscodeineADRannuallyinCanada（340,000births,73%breastfed,52%mothersreceivecodeinepost-childbirth,1.4%riskgenotype）May10,2006Aug17,2007华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部2yearoldboyReceivedtonsillectomyforsleepapneaReceivedstandardcodeinedoseDiedofrespiratorydepressionHighlevelsofmorphineinbloodBoycarriedCYP2D6geneduplicationKelly,Rieder,vandenAnkeretal.MorecodeinefatalitiesaftertonsillectomyinNorthAmericanchildren.Pediatrics2012;129（5）:

1343-7August20,2009华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部CYP2D6基因多态性对术后吗啡消耗量的影响基因多态性对术后吗啡消耗量的影响人体内内源性类似于吗啡的化合物已经被人体内内源性类似于吗啡的化合物已经被鉴定鉴定CYP2D6是吗啡生物合成途径中的关键步骤是吗啡生物合成途径中的关键步骤对对141名术后患者进行吗啡耗费量检测，名术后患者进行吗啡耗费量检测，CYP2D6的活性状况用的活性状况用AmplichipMicroarray来检测来检测CandiottiKA,YangZ,RodriguezYetal.PainMed.2009Jul-Aug;10（5）:

799-805华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部CYP2D6基因多态性对于术后吗啡消耗量的影基因多态性对于术后吗啡消耗量的影响响4138210490550102030405060PMIMEMUMLMCHMCPMPoorMetabolizerEMExtensiveMetabolizerIMIntermediateMetabolizerUMUltra-rapidMetabolizer*=PGHigherfentanylrequirement（Zhang2011）HigherVASpainscore（Wu2009）118AGrelevant?

Liao2013:

N=97,post-operativepain,fentanylrequirement+AEsCYP3A4*18A118G304AGLowerfentanylrequirement（Landau2009）Associationwithmorphinerequirementnotfound（Wong2010）华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部OPRM1relatedgenesStat6华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部PAINSENSITIVITYGENES华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部PainsensitivitygenesActionpotentialSCN9A-subunitNav1.7channel,nociceptiveneuronsR1150Wincreasedsensitivitytopain（Reimann2010）KCNS1VoltagegatedKchannel（Kv9.1）,sensoryneurons1465AGincreasedsensitivitytopain（Costigan2010）华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部感谢聆听感谢聆听