自由基及其在疾病发生中的作用.docx
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自由基及其在疾病发生中的作用
自由基及其在疾病发生中的作用
第三章自由基及其在疾病发生中的作用
第一节概述
自由基（freeradical，FR）是机体正常代谢产物，参与许多生理和病理过程。
当自由基
在体内大量堆积时，往往产生一系列病理过程。
（一）自由基概念
自由基，又称为游离基，是指能独立存在，其外层轨道上含有一个或一个以上不配对
电子的任何原子、原子团和分子。
自由基与离子不同，前者是具有共价键的化合物发生均裂
（homolyticfission）后的产物，后者是化合物的共价键发生异裂（heterolyticfission），即解离的产物。
如水分子中的一个共价键均裂，则生成氢自由基（H?
）和羟自由基（OH?
）；若异裂，则生成氢正离子（H—+）和氢氧根负离子（OH）。
用式表示如下：
—+由于H和OH都不存在未配对电子，因此不是自由基。
自由基的特点是：
在体内存在时间短，化学性质极其活泼，极易和其他物质反应形成
新的自由基。
在生理和病理情况下，体内可产生多种自由基，其中最重要的是氧自由基
（oxygenfreeradical，OFR）。
活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）是指由氧化还原反应（reduction-oxydationreaction）产生，并在其分子上含有氧的一类化学性质非常活泼物质的总称。
包括以自由基
形式存在和不以自由基形式（如HO）存在的两种。
22
（二）自由基类型____11.非脂性自由基包括超氧阴离子（O?
）、羟自由基（OH?
）和单线态氧（O）。
HO2222
虽分子组成并非自由基，但也是一种氧化作用很强的活性氧。
2.脂性自由基包括烷自由基（R?
）、烷氧基（RO?
）和烷过氧基（ROO?
）等。
3.一氧化氮（nitricoxide,NO）是动物体内产生的一种氮自由基，具有广泛而活跃的
生物学性质。
NO既是一种弱氧化剂，具有自由基的性质；同时又是一种抗氧化剂，能保护____机体对抗某些病理性损害。
能与其他氧自由基反应，产生多种毒性代谢产物。
如NO与O?
2—反应生成过氧亚硝酸阴离子（ONOO），其氧化性比NO更强。
____生物体内产生的自由基主要有：
O?
或氢过氧基（HO?
）与OH?
及其活性衍生物如221HO、O、RO?
、ROO?
及ROOH等。
222
生理情况下，O一般通过细胞色素氧化酶系统接受4个电子还原为水，并释放能量，2____只有l%~2％的氧接受一个电子生成O?
，或再接受一个电子生成HO。
由于细胞内存在超222氧化物歧化酶（superoxidedismutase,SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（glutathionperoxidase,GSH-px）等抗氧化酶类可及时清除之，所以对机体并无有害影响。
病理情况下，当活性氧产生过多或抗氧化酶类活性下降时，自由基的产生增多以及清除
功能降低，导致自由基在体内蓄积，进而产生某些病理学变化。
（一）体内自由基的产生
____自由基可在正常或异常代谢过程中产生，也可以由外来物质作用于机体产生。
体内主要?
，这是其2____自由基的产生：
活性氧产生的基础。
氧获得一个电子被还原生成O?
，获得二个电子生成HO，获得三个222体内分子氧在线粒体细胞色素氧化酶作用下，接受一个电子而被还原生成O电子生成?
OH，获得四个电子生成HO。
用式表示如下：
2
____1.O?
产生途径2____1O?
可在还原型细胞色素C、血红蛋白、肌红蛋白、儿茶酚胺、甲状2____2+3+腺素等自然氧化过程中生成。
如，HBFe——HBFe＋O?
。
2____2在黄嘌呤氧化酶、醛氧化酶等氧化过程中生成O?
。
反应式如下：
2
____3在线粒体呼吸链中，还原型辅酶Q是生成O?
的主要部位。
黄素蛋白、2____细胞色素C等也可产生O?
。
12
4某些毒性物质（如CCl、百草枯等）作用于细胞后，可引起4____O?
的生成。
2
5电离辐射常可引起共价键化合物均裂。
如HO经辐射分解后可产生2____O?
和HO。
22
2.OH?
产生途径OH?
是体内最活跃作用最强的氧自由基，寿命极短，但对机体危害____最大，产生部位经常为发挥作用的部位。
OH?
为O?
和HO相互作用的产物，尤其是在222____3+Fe存在下，OH?
生成加速。
即O?
使铁还原，还原的铁再使HO还原成OH?
。
但即使222____3+2+2+没有Fe与O?
，只要有Cu代替Fe，也可与HO反应产生OH?
，甚至某些还原剂，如222抗坏血酸也可起到类似作用。
____＋3.HO产生途径O获得一个电子可生成O?
，于H存在下获得两个电子可转变为2222____HO，但实际上O很难同时接收一对电子。
尽管通过O?
或ＨO?
自动歧化反应可以产生22222________HO，但在pH7.4的生理条件下，主要产生O?
。
O?
的歧化反应速度较低，因此，在生物2222体内，通过非酶反应产生HO的可能性很小。
故生物体内HO的产生是通过酶促反应。
2222如黄嘌呤氧化为尿酸，D-氨基酸氧化为酮酸，D-葡萄糖氧化为D-葡萄糖酸内酯，胺类化合____物氧化为醛类以及O?
歧化反应等均可产生HO。
222
在上述酶促反应中，除SOD催化歧化为HO外，其他酶均直接使O转变为HO。
线22222____粒体与内质网产生的O?
是HO产生的主要来源。
222
4.11O产生途径生物体内O的来源主要有：
22
1
RO22
2ORO
3如眼角膜中柱细胞含有视黄醛就是一种光敏剂，在光敏反应中可产生
1O。
2
（二）体内自由基的清除
生理情况下，体内不断产生自由基，同时也在体内不断地被清除。
体内清除自由基的物
质可分为两类。
1.天然抗氧化酶系统主要有SOD，各种过氧化物酶，如GSH-px、过氧化氢酶（catalase，CAT）和其他血红蛋白过氧化物酶。
抗氧化酶的特点是：
细胞含量的高度特异性，有专门亚
细胞定位；含有专门的金属，特别是Cu、Mn、Fe、Se等；分布的广泛性，表明其在防止
氧代谢物的损伤中具有重要作用。
1SODSOD按金属辅助成分可分为CuZnSOD、MnSOD和FeSOD3种。
动物组
________织中不含FeSOD。
SOD是主要清除O?
的抗氧化酶。
O?
最重要的化学反应是通过歧化而22________生成HO。
O?
虽可自然歧化，但因O?
为阴离子而互相排斥，故反应速度缓慢。
如有SOD2222
存在，可使歧化反应速度增加100多倍。
反应式如下：
式中E为SOD，M为该酶活性部位的金属。
2主要有还原型GSH-px和CAT。
是针对活性氧的重要抗氧化酶。
GSH-px可分为含硒GSH-px（SeGSH-px）和不含硒GSH-px（non-SeGSH-px）两种。
GSH-px一般指SeGSH-px，是哺乳动物中目前所知的唯一含硒酶，主要分布在胞浆及线粒体内。
而
CAT主要分布在过氧化物酶体（peroxisome）内。
GSH-px和CAT互相协同，主要催化分解体内的HO，以防染色体的损伤和基因突变。
但CAT只有在HO浓度较高时才发挥作用，2222因此，一般认为GSH-px在抗HO、各种氧化作用和维持自由基代谢平衡比CAT更为重要。
22
GSH-px还可清除体内的OH?
。
反应式如下：
2.天然抗氧化剂主要包括维生素E、类胡萝卜素和泛醌（辅酶Q，coenzyme,CQ）O
以及固醇类激素。
1Eα-VitE是脂溶性抗氧化剂，绝大部分位于细胞膜，细胞
中VitE主要存在于线粒体和微粒体，是自由基很重要的清除剂。
VitE可直接与蛋白巯基自
由基偶联，使蛋白巯基恢复，或作为脂质过氧化反应链的阻断剂，清除LOO，间接防止蛋
白巯基丧失。
________?
。
O?
在水溶液中既是还原剂，又是很弱的氧化剂，它可通过氧化22____2CVitC是水溶性小分子抗氧化剂，在清除细胞外自由基反应，而被清除。
O?
使VitC氧化生成半脱氢VitC自由基。
反应式为：
2____起主要作用，能清除OVitC+O?
半脱氢VitC自由基+HO222
辅酶Q无论在结构上，还是其作用上均与VitC相似。
自由基是机体正常代谢产物，参与多种生理和病理过程，因此，自由基对机体的作用
具有双重性，既有有利的一面，也有不利的一面。
（一）自由基对机体的有益方面
体内某些酶反应，特别是产生电子转移、氧化还原反应的酶系统中，一般均有自由基
中间体的参与。
某些药物药理作用的发挥，可能是以自由基中间体作为其活性形式。
中性粒
细胞被激活后氧耗量明显增加产生的呼吸爆发，所摄取的氧绝大部分经细胞内的还原型辅酶
?
（NADPH）和还原型辅酶?
（NADH）的作用形成氧自由基，用以杀灭被吞噬的微生物等。
（二）自由基对机体的有害方面
许多疾病和病理过程的发生，均与自由基的产生密切相关。
如动脉粥样硬化、心脑血
管疾病、糖尿病、癌症、肌萎缩、急性呼吸窘迫综合征、休克、炎症等，都与自由基直接或
间接产生损伤有关。
第二节自由基对机体的损害作用自由基在体内水平增高时，其可作用于细胞的生物大分子，如核酸、脂质和蛋白质等，
使生物大分子受损，从而引起许多疾病或病理过程。
（一）自由基对核酸的破坏
60许多实验表明，自由基可以破坏核酸，产生严重的不良后果。
如用Co的γ射线作用含有甲酸盐的噬菌体Φx-174DNA溶液，可使DNA受到损伤。
如果加入SOD和CAT，可____使DNA受到保护。
表明DNA的破坏与O?
和HO有关。
自由基通过以下反应可直接作用222
于核酸，引起核酸破坏。
1.碱基修饰主要是由于自由基与碱基发生加成反应。
如OH?
可在胸腺嘧啶的5、6-
双键位进行加成，形成胸腺嘧啶自由基，如图所示：
OH?
加成位置，既可在嘧啶环的5位，也可在6位。
又如尿嘧啶，?
OH也可在其5，6-双键位进行加成，从而产生尿嘧啶自由基。
其中，5
位加成大约占82％，6位约18％。
2.链断裂主要是由于自由基从其戊糖夺取氢原子，使之形成Ｃ具有未配对电子的自4
由基，然后，该自由基又在β-位发生链断裂。
具有未配电子的自由基，从而使DNA链断裂。
4
用γ射线照射实验表明，大部分OH?
可在碱基双键进行加成，只有10%～20％的OH?
可碱基是核酸的重要组成成分，其改变可导致在基因控制下进行的许多过程受到破坏；
从其糖的部分夺取氢原子，使之形成在C核酸分子断链，可使核酸分子的完整性和构型受到破坏，导致细胞死亡。
（二）自由基对染色体的破坏
染色体是遗传物质的主要载体，DNA是染色体的主要成分。
因此自由基对DNA的破坏必然使染色体出现变异。
电离辐射可使受损细胞染色体断裂，加入SOD到培养基中可使染色体受到保护。
表明
____电离辐射引起的染色体断裂，与O?
的作用有关。
2
总之，自由基对细胞的毒性作用主要表现为染色体畸变，核酸、碱基改变或DNA断裂，其作用的80％为OH?
所致。
OH?
与脱氧核糖及碱基反应并使其发生改变。
蛋白质种类繁多，其广泛分布于细胞内外，故极易受自由基的攻击，当其中具有催化
活性的酶或具有信息转导作用的受体受到损伤后，还可将自由基损伤效应放大。
（一）自由基氧化损伤后成酶活性降低或丧失
同一自由基作用于不同酶其失活机制不同，不同自由基所致同一种酶的失活机制也不
同，在自由基所致蛋白质损伤中，过渡金属离子（Fe3+2+2+或Fe、Cu等）发挥着重要作用。
自由基首先攻击连接金属离子的氨基酸，因此，金属离子介导的氧化损伤被称为“定点损伤”。
（二）蛋白质肽链断裂
自由基使蛋白质肽链断裂的形式有两种，即肽链水解和从α碳原子处直接断裂。
究竟采取何种方式，取决于自由基和蛋白质的类型、浓度及两者之间的反应速率。
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