第十一章剂型和工艺选择.docx

第十一章剂型和工艺选择.docx

《第十一章剂型和工艺选择.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第十一章剂型和工艺选择.docx（14页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

第十一章剂型和工艺选择

第十一章剂型和工艺选择

第一节剂型的选择

剂型是药物使用的具体形态，中药剂型的选择应以中医药理论、临床需要、药物性质、用药对象与剂量等为依据，通过文献研究和预试验予以确定。

剂型与药效密切相关，通常可描述为：

E=f（A,S,C）

式中E：

药效；A：

药物本身活性；S：

用药者对药物的感受性；

C：

作用部位的药物浓度。

式中A和S对所用药物和使用者来说，基本上是常数，而选用适宜的剂型，有利于增加C值，充分发挥药效。

剂型对疗效起着积极的作用，甚至是决定性的作用。

不仅影响药效动力学，也影响着药代动力学。

剂型应有助于药物到达有效部位，有选择性地作用于靶器官，并在一定时间内维持有效浓度，使毒副作用控制在最低限度。

第二节工艺的选择

选择合理的工艺路线关系到有效成分的提取，也关系到制剂的稳定性、有效性、安全性。

制剂工艺的选择可以从以下几个方面考虑。

一、临床治疗的要求

对处方的组成药物加以分析、设计，选择能提取有效成分、舍弃无效组分的工艺路线。

二、选用合适的溶媒

中药制剂中使用最多的溶媒是水，其次是乙醇，不同浓度的乙醇可以起到纯化除杂的作用。

三、采用新技术、新设备

采用减压浓缩、薄膜蒸发和喷雾干燥，甚至冷冻干燥等方法，较好地保持了生物体成分的活性。

四、新赋形剂的应用

新的沉淀剂、助溶剂、抗氧剂、表面活性剂的作用，使制剂更具特色，更好地发挥药物作用。

五、质量标准的制定

对某些药物来说，虽没有明确有效的化学成分，或者知道一类化学成分而无法测定，那么可选择一些指标成分。

六、符合GMP要求

GMP对制药工艺有明确的要求。

同时，工艺与厂房、设备物料、硬件、软件等有着相辅相成的关系。

（一）片剂制剂的工艺流程（图11-1）

（二）工艺路线的比较以下工艺路线优、缺点比较如下：

1、第一种路线（图11-2）

传统工艺线路手工操作，技术难度小，投资设备费用少。

从原料到成品制作周期长，耗气、耗工时严重，生产环境粉尘飞扬严重，容易造成交叉污染。

GMP认证不能通过。

2、第二种路线（图11-3、11-4）

介于传统工艺与现代工艺之间。

既有传统工艺路线又有现代工艺路线，既可生产老品种，也可生产新品种。

主要在工艺布局、设备配备上进行改进，对工艺物料流向加以调节，体现了GMP的基本理念。

3、第三种路线（图11-5、11-6）

现代工艺制作路线，制作周期短、省电、省工时，产品质量好，无粉尘飞扬，现代工艺制作路线因有技术与设备的配套，碍件与软件的配套，为GMP认证提供了良好的基础。

第三节新药物剂型筛选的原则

剂型筛选是研究中药新制剂的重要内容之一，因为药物制剂的剂型是影响中药制剂质量稳定、给药途径、有效成分溶出和吸收，药物显效快慢、强弱的主要因素，即它与制剂疗效直接相关。

一、剂型与药物疗效的关系

（一）剂型对中药制剂稳定性的影响

药物剂型不同，其稳定性有显著差异，所以《新药审批办法》规定对新制剂要作较长时是的稳定性考察，且“中药新药稳定性试验要求”是按剂型定的，不同剂型其稳定性考核项目不同，考核时间各异。

（二）剂型对中药制剂有效成分的溶出和吸收的影响中药制剂种类繁多，组成各异，给药途径也是多样的（如表3-12）。

1、由于各种剂型物质结构的不同、载药形式不同、释放药物的方式与速度不同，它们在体内运转过程及其血药浓度与时间关系明显不同（如图3-1）。

如口服的汤、散、丸、片剂药物有效成分经过肝脏，进行代谢，将有一部分被损失；而栓剂可人直肠下静脉进入血液，不经过肝脏；外用膏剂有效成分经透皮吸收进入组织，而静脉注射的药物则直接进入血液。

2、剂型不同，给药后药物溶出、吸收不同，则各自的起效时间、达峰时间、作用强度也随之各异。

（1）从给药途径讲，吸收速度、起效时间等一般按下列顺序由快到慢：

静脉＞吸入＞肌肉＞皮下＞直肠或舌下＞口服＞皮肤。

（2）从剂型来看，不同的剂型其药物显效速度差异很大。

一般认为，同一处方以几种不同方法制成不同的剂型后，其血药浓度与时间关系差别明显。

（二）根据药物及其有效成分的性质

中药制剂多由复方组成，每味中药所含成分众多，实为一个小复方，即复方成分多而复杂。

如生物碱、黄酮、挥发油、甾体、皂苷、氨基酸、蛋白质、鞣质……其性各异。

尤其是溶解性、化学稳定性、在体内运转过程及其吸收、代谢、分布、排泄情况皆不相同。

而制剂的剂型对复方制剂稳定性、溶解性、体内运转过程及吸收、代谢分布、排泄又有直接的影响，所以不同处方、不同药物、不同的有效成分应做成各自相宜的剂型。

（三）根据处方规定的日服剂量

（四）根据工厂技术水平和生产条件

固体制剂虽比液体制剂要求低一点，但也必须要有一定的条件。

如颗粒剂、冲剂的制备，须解决最关键的问题是提取、分离、浓缩的问题。

第四节工艺路线的选择

一、工艺路线选择的意义

制剂的工艺路线是以保证实现处方的功能主治为目的，紧紧围绕功能主治的要求，对药物的处理原则、方法和程序所作的最基本的规定。

它直接决定着提取物的种类、存在形式、提取物与功能主治之间的吻合程度，决定着制剂质量的优劣，也决定着该制剂大生产的可行性和经济效益。

二、工艺路线选择的依据

工艺路线的选择要根据药物的性质、制剂剂型以及新药的类别要求、生产可行性、生产成本等因素来决定。

（一）药物的性质

中医处方讲究结构严谨、包括：

药味、饮片规格、用量、方与证的吻合。

所成制剂之作用能否与原方保持一致，关键在于中间体的质量，也就是说提取物是影响制剂质量的关键。

（二）剂型需要

各种剂型对成型前的中间体有特殊的要求。

1、颗粒剂、片剂、胶囊剂等固体制剂为了造型需要，常使用填充剂，为节省原料和保存药效，可将方中部分药材打成细粉或微粉代淀粉作填充剂。

口服液因制剂有澄清度的要求，所以供配液用的中间体都必须是

提取物。

注射液：

实际上是要求每味药单独提取，提取物最好做成干燥品并制订出具可控性的完整的质量标准，再以此半成品作二次投料配制注射剂。

（三）新药类别的要求

对６类、９类中药新药的要求仍沿于传统，强调复方的综合疗效，主要利用全方药物有效成分的富集物，而对内涵、杂质限度皆未作全面要求，只要有疗效，无明显毒副作用即可。

所以６类、９类一般采取全方共提。

而中药的５类新药是要有效部位或有效部位群。

首先要疗效确切，然后要把具此疗效的总值平分出来，作为独立的原料药，此原料所含可测成分之和应达５０％以上。

至于５类中药新药的提取路线，单味药肯定是直接选择有效部位进行提取。

而复方应如何提取，则需进行研究。

（四）生产可行性及成本核算的需要

１、应具可行性：

工艺路线越单纯、简单，无交叉，其大生产可行性越大。

2、应具可操作性、安全性大　制订工艺路线要与工厂生产条件紧密结合，要把生产上每个环节的实际情况考虑进去，如果工艺路线脱离实际，轻则操作困难，增加工时，重则可发生安全事故。

３、消耗少、成本低　大生产的成本除原辅料以外，还有若干项目（如包装材料、燃料、动力、工资、设备折旧费、设备税、流动资金利息、企业管理费、新产品开发费、产品销售费、税费、利润、其它等等）。

第五节　　工艺条件的筛选

一、工艺条件研究的原则

（一）研究工作要有系统性

工艺研究一定要全面系统地进行，才能找到最佳工艺条件，新形成的工艺方具有科学性、合理性和可行性。

所谓系统研究包括三个层次的意思：

１、要按工艺路线确定的顺序，依先后次序逐一进行，不可遗漏，也不可颠倒。

２、要对每个环节的主要影响因素进行全面研究。

３、对每个影响因素要进行三个水平或更多水平的比较研究。

通过实验取得数据，将数据进行统计学处理找出好的因素及水平。

（二）试验研究用原材料要保持一致性

整个工艺条件研究都围绕着有效成分的种类、数量进行，为使研究工作自始至终都具连贯性和可比性，必须要求被研究对象——中药材原料质量一致。

要原料保持稳定，应强调以下几方面的问题：

１、基原品种；２、药用部位；

３、产地；４、采收季节；

５、加工；６、规格等级；

７、有效成分的含量。

要原料保持稳定，应强调以下几方面的问题：

（三）试验操作应规范化

试验的目的是要取得数据，而准确的数据来自规范的实验方法与操作，否则得到的数据不具科学性和可行性。

二、药材的净选与炮制

（一）净选

通过检选、淘洗等工序除去非药用部分和杂质。

（二）炮制加工对药物成分及疗效的影响

１.炮制对药物理化性质的影响

（１）对含生物碱类药物的影响；

（２）对含苷类药物的影响；

（３）对含挥发油类药物的影响；

（４）对含鞣质类药物的影响；

（５）对含有机酸类药物的影响；

（６）对含油脂类药物的影响；

（７）对含树脂类药物的影响；

（８）对含蛋白质、氨基酸类药物的影响；

２.炮制对药物性味的影响　　饮片的切制即是改变药物外形，对片型以及为切片所采取水处理程度等，都要依据用药要求及药物性质而制订。

三、工艺条件筛选

（一）原料处理工艺条件筛选

１.粉碎

２.提取

（１）溶媒选择

1）选择依据

①被提取的主要有效成分及其性质。

②过去用药经验

③生产可行性

２）常用溶媒的种类：

（２）提取方法选择

１）选择方法的依据：

首先是药物有效成分的性质。

２）关于水煎法、水提醇沉及醇水双提法的比较：

①水煎法

②水提醇沉法

③醇水双提法

（３）提取工艺条件筛选

１）筛选因素的水平：

合理可行的工艺是筛选出来。

①水平数：

由于需要找的是最好的条件，这是比较出来的，若选两个水平，两点连成一条直线，不能确定顶点。

若设三个水平，出来的是一条曲线，可在峰顶上选点。

如图３-６，图3-7。

②水平的确定：

首先定水平的起点，如加水量应加多少倍较合理，这个数字可参考积累的经验，若没有过去的经验数据就需先作预试，务求准确。

２）筛选因素

①蒸馏提“油”法②渗漉法③煎煮法

３）筛选方法

工艺条件筛选涉及的因素（影响提取效果或直接影响评价指标的因子）和水平（每个因素所取值的个数）较多。

根据多、快、好、省原则，选择恰当的实验方法，使之能减少试验次数，提高效率，节约时间和经费，而且能得到准确的结论和最佳工艺条件。

①全面试验法

这种方法只有一个变量，其余条件皆固定不变，如将煎煮时间、次数、操作方法都固定后，考查加水量对提取效果（收膏率、指标成分含量、大类成分含量）的影响。

这种方法试验的次数比较多，试验次数N=rqs次（s为因素个数，q为水平数，r为实验重复次数）。

如３个因素，每个因素有５个水平，实验次数量少为５３＝125。

a.只有当因素水平较少时才采用此法。

所以前面在设计蒸馏、渗漉、煎煮方法的工艺条件筛选中，因素水平可另选方法。

b.单因素试验，只能有一个变量，不可两个变量同时考查。

如考查某复方药物煎煮工艺条件时，设计的如下实验方案欠妥（见表3-42）：

②正交试验法

它是根据组合理论，按一定规律构造正交表用来安排多因素试验的方法。

正交试验所需作的试验次数，较全面试验少得多，如三因素五水平只需作５２=25次试验。

采用正交试验法应首先根据实验本身需筛选的因素、水平，选择好正交表头和相对应的正交试验表，将其排列组合好。

目前中工经新制剂研究中常用的有下列两种正交表：

L9（34）表和L18（37）表（见表3-43、表3-44、表3-45、表3-46）。

a．选择的因素须具可比性：

整齐可双是正交试验最突出的特点。

为此在设计正交试验时正交容纳的因素必须是在同一个操作步骤中，或水煎，或乙醇回流，或乙醇沉淀……。

不可一个正交试验包括工艺研究的全过程，或跨步骤选因素设计。

b．分析结果：

正交试验目的有二，一是明确各因素影响程度的大小，这由对实验数据进行方