新药临床试验中的桥接试验.pdf
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定量药理学新药临床试验中的桥接试验辛卫权，荀鹏程，于浩，陈峰南京医科大学流行病与卫生统计学系，南京210029，江苏摘要目的：
介绍新药临床试验中桥接试验的概念和实施策略。
方法：
本文介绍了ICHE5中提出的桥接试验的概念和亚洲桥接试验的现况，结合实例介绍了桥接策略的具体实施。
结果：
随着ICHE5的发布以及桥接试验在一些国家和地区的成功实施，桥接试验已经成为新药注册申请的一个重要形式。
结论：
桥接试验对于外推国外的临床试验数据，判断药品种族差异，减少重复试验。
缩短新药审批时间将有重要的意义。
关键词桥接试验；桥接策略；桥接试验评估；种族因素；外推性；相似性中图分类号：
R969文献标识码：
A文章编号：
10092501（2008）03030906很多药品具有种族敏感性（ethnicsensitivity），其代谢动力学和药效学在不同人种间往往表现出不同的特征。
在原地域（originalregion）批准上市的药品，若希望在新地域（newregion）也获得审批上市，则必须阐明药品在种族之间的差异，以及这种差异对药品的安全性和有效性的影响。
为此，制药企业需要在新地域重新进行I期临床试验，获得新的临床试验资料，以便通过新地域药品行政管理部门的审批。
虽然，这样可以获得与新地域人群有关的最直接的临床试验资料，但是，这种重复试验不仅浪费了大量的资源，而且延迟了2OO71026收稿2008-0228修回辛卫权男，硕士研究生，研究方向：
新药临床试验统计方法。
Tel：
02586862744E-mail：
xinwql19163com陈峰通讯作者，男，教授，博导，研究方向：
医学现场研究中的统计理论与方法。
Tel：
02586862754E-mail：
Drchenfeng163com中国临床药理学与治疗学中国药理学会主办CN34_I2O6，R【ssNl00925oIEmail：
ccpt9621eneom2008Mar；13（3）：
309314新药惠及患者的时间。
1998年ICH出台的E5指南“接受国外临床资料应考虑的种族问题”中提出了桥接试验（bridgestudy）的概念，指出，新药在原地域已经通过审批以后，如果要推广到新地域，则可以利用原地域的临床试验已有的信息（foreigndata），而按需在新地域进行小规模的附加试验研究，通过这些试验研究说明该药品对新地域人群具有同样的安全性、有效性，即可有效地、快速地将原地域的药品外推到新地域。
本文介绍桥接试验的相关概念，和在亚洲实施的现况，通过实例阐明桥接策略，以及实施中应考虑的问题。
1桥接试验的概念桥接试验，是指在新地域进行的附加试验，以提供与新地域人群有关的药动学或有效性、安全性、适宜剂量以及给药方案的信息，允许将原地域的临床数据外推到新地域，这样的研究可能包括附加的药效学研究。
可见，桥接试验是一个概念，是为说明原地域上市的药品能否在新地域上市所进行的一系列试验，不是指某一个具体的试验。
11种族敏感性评估一项药品可否在新地域上市，要根据所收集到的桥接临床数据包中的内容，是否已经符合以下三个问题：
资料是否符合新地域法规要求?
原地域资料至新地域的外推性（extrapolation）是否合理?
需要附加做哪些试验便可接受原地域数据7ICH在E5中，将种族上的差异分为内在的（基于遗传学或生理学的差异）和外在的（基于文化或环境特征的差异）。
按照药代种族差异的特点，将药品分类为种族敏感和不敏感两种类型。
在ICHE5文件中推荐了具有药代维普资讯http:
/310种族差异的药品可能包括1O项参考特征。
但最后仍要整体考虑这些因素所造成的差异对临床会有多大的影响，来决定外地的数据能否被接受。
12桥接研究的类型桥接研究的类型，取决于新地域和原地域之间药品对种族的敏感性、药品的分类、外因性种族因素和种族差异。
根据药品表1按照种族敏感性对桥接试验分类表ChinJClinPharmacolTher20o8Mar；13（3对种族的敏感性，判定是否有必要进行本地临床试验，若有必要，则须看是哪种类型。
一项桥接试验可能是I期的药效试验或药代动力学试验（PKPD），也可能是IIIII期的随机对照的临床试验（randomclinicaltrial，RCT）。
桥接试验的类型可见表1。
因此，桥接试验的类型可以分为：
无需进行桥接试验（仅仅考虑内因影响）；使用药理学终点的研究（考虑内因和可能的外因的影响）；完全随机化对照的临床试验（同时考虑内因和外因的影响）。
具体来说，若药效学显示有地域差异，则有必要进行采用临床终点的随机对照试验。
13桥接策略原地域临床试验资料能否外推到新地域，以作为申请上市的依据，通常需进行桥接试验，实施和运用的过程称为桥接策略_5。
运用桥接策略，可以考虑在新地域用较少例数的患者进行PK对照研究或随机对照的临床试验，实现新地域和原地域临床资料的整合。
对于药理学临床终点的桥接试验，通过评价新地域的PK数据与原地域的PK数据的相似性，可以确定针对新地域人群的相应剂量。
但是，仅凭不同种族之间的PK数据相似性，尚不能说明是否可以桥接J。
期有效性随机对照临床试验，通常是在新地域进行的，桥接研究必须和原地域在以下两方面保持一致：
（1）在随机化平行对照的剂量一反应研究中，要求治疗组至少有三种不同剂量，保证充分的治疗谱，说明量效关系；
（2）而且，设立同步的对照组，说明最小剂量组与对照组相比较，是否具有统计学意义和临床意义。
纵览日本1999年至2005年新药申请中成功使用桥接试验的41项药品，使用桥接策略可分四种模式。
第一种模式：
以健康受试者为对象的，独立的PK研究和剂量一反应的临床试验；第二种模式：
以健康受试者和患者为对象的，独立的PK研究和II期剂量一反应的临床试验；第三种模式：
不进行独立的PK研究，而在临床试验中包含PK研究；第四种模式：
进行独立的PK研究，而且在临床试验中也包含PK研究。
进行II期临床试验时，通常有两类试验，一种是阳性药品对照试验，验证试验药品是否非劣效于标准治疗药品，另一种是进行双盲、安慰剂对照试验，验证试验药品的优效性或剂量一反应关系。
2桥接试验的应用佐米曲普坦片在日本的桥接试验在日本通过的治疗头痛的曲坦类药品中，共有5项是进行桥接研究，通过管理部门的审批_9。
本文介绍佐米曲普坦片（zolmitriptan，商品名：
Zomig）的桥接试验。
Zolmitriptan是由一种新改进的选择性5一羟色胺受体激动药，最初是由英国捷利康（Zeneca）研制，1997年在英国首次上市，1998年3月在美国上市。
2001年3月13日在日本提出申请，2001年6月20日通过日本管理部门审批。
Zolmitriptan在日本的桥接试验共包含3个临床试验，即：
（1）I期的单剂量和重复剂量的PK研究，
（2）25mg剂量的生物等效性研究，（3）II期剂量一反应试验的比较，属于第一种模式。
各组剂量的设置和头痛缓解率如图1所示。
在起初的剂量探索性研究中，采取递增剂量研究。
在欧洲的单剂量研究包含了安慰剂（placebo，P）、1、3、6、12、25、50mg，而在日本则包含了P、1、25、5、10mg，发现25mg是剂量一反应曲线的“肩区”，提示25mg可能是兼顾有效性和安全性的优选剂量；并且，在两个地域都进行了重复剂量维普资讯http:
/中国临床药理学与治疗学2008Mar；13（3的研究。
在欧洲的重复剂量的PK研究包含了P、5、10mg，而在日本则包含了P、25、5、10mg。
以上研究分别在两个地域进行，为比较两个地域的同剂量PK提供了较好的参考依据。
I期II期（剂量反应研究）日本临床试验国外临床试验l单剂量l25，510m曲ll单剂量l，3，6，12,25，50rag）ll重复剂量（P05，5，10rag）Il重复剂量5，10rag）lPK研究（25mg）图1Zolmitriotan在日本的桥接试验I期PK的生物等效性的比较采用开放的（open1abe1）、平行组研究，日本人和欧洲人的样本含量均取3O例，男女各半，年龄在2045岁之间。
同时服用25mg剂量，于15h后，取血样，测定Zolmitriptan血药浓度和主要代谢产物183C91作为主要的临床终点指标。
根据以往研究经验，若欧洲人群与日本人群差异小于50，则可以认为这种差异无临床意义，即如果AUC的最IJZ乘几何均值（geometricleastsquaremean）比值落在预先定义的界限（O67，150）内，则可认为日本人群与欧洲人群具有等效性。
结果，日本人组平均AUC=250ngmLh，欧洲人组平均AUC=212ngmLh，比值及其90的可信区间为：
118（101138）；日本人组平均C=523nInL，欧洲人组平均C一=436ngmL，比值及其90的可信区间为：
120（102140）。
日本人组和欧洲人组平均代谢产物183C91浓度的比值及其90可信区间分别为：
115（104，127）和118（105，132）。
因此，认为日本人组和欧洲人组具有生物等效性。
并确定剂量为25mg时，日本和欧洲健康受试者的药代动力学参数具有相似性。
II期临床试验是在日本进行的小规模的多中心、随机、双盲、多剂量、安慰剂平行对照的试验，311主要临床终点是2h后头痛的缓解率。
参照欧洲的II期临床试验，选择了P、1、25、5mg4个剂量组，受试者按等概率分配到各试验组。
共289名1864岁的患者被随机分配到4个试验组
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