新药临床试验中的桥接试验.pdf

1、定量药理学 新药临床试验中的桥接试验 辛卫权，荀鹏程，于 浩，陈 峰 南京 医科大学流行病与卫生统计学 系，南京 2 1 0 0 2 9，江苏 摘要目的：介绍新药临床试验 中桥接试验的概 念和 实施策略。方法：本文介绍 了I C H E 5中提 出 的桥接 试验 的 概 念 和 亚洲 桥 接 试 验 的 现 况，结 合 实例介 绍 了桥 接 策略 的具 体 实施。结果：随着 I C H E 5的发布 以及桥接试验在 一些 国家和地 区 的成功实施，桥接试验 已经成为新 药注册 申请的 一个重要形式。结论：桥接试验对于外推 国外的 临床试验数据，判 断药品种族差异，减 少重复试 验。缩短新药审批

2、 时间将有重要的意义。关键 词桥接试验；桥接策略；桥接试验评估；种 族因素；外推性；相似性 中图分类号：R 9 6 9 文献标 识码：A 文 章 编 号：1 0 0 9 2 5 0 1(2 0 0 8)0 3 0 3 0 9 0 6 很多药品具有种族敏感性(e t h n i c s e n s i t i v i t y)，其代谢动力学和药效学在不 同人种间往往表现出 不同的特征。在原地域(o ri g i n a l r e g i o n)批准上市 的药品，若希望在新地域(n e w re g i o n)也获得审批 上市，则必须阐明药品在种族之间的差异，以及这 种差异对药 品的安全性

3、和有效性 的影响。为此，制药企业需要在新地域重新进行 I 期临床试 验，获得新的临床试验资料，以便通过新地域药品 行政管理部门的审批。虽然，这样可 以获得与新 地域人群有关的最直接的临床试验资料，但是，这 种重复试验不仅浪费 了大量 的资源，而且延迟 了 2 O O 7 1 0 2 6收稿2 0 0 8-0 2 2 8修 回 辛卫权 男，硕 士研 究生，研究方向：新药临床试验统计方法。T e l：0 2 5 8 6 8 6 2 7 4 4 E-ma i l：x i n w ql 1 9 1 6 3 c o m 陈峰 通讯作者，男，教授，博 导，研 究方向：医学现场研 究 中的统 计 理 论 与

4、 方 法。T e l：0 2 5 8 6 8 6 2 7 5 4 E-ma i l：Dr c h e n f e n g 1 6 3 c o m 中国临床药 理学 与治疗学 中国药理学会主办 C N 3 4 _ I 2 O 6，R【s s N l 0 0 9 2 5 o I E ma i l：c cp t 9 6 21 e n e o m 2 0 0 8 Ma r；1 3(3)：3 0 93 1 4 新药惠及患者的时间。1 9 9 8 年 I C H出台的 E 5指南“接受 国外 临床 资料 应 考 虑 的 种 族 问题”中提 出 了桥 接 试 验(b ri d g e s t u d y)的

5、概念，指 出，新药在原地域已经 通过审批以后，如果要推广到新地域，则可以利用 原地域的临床试验已有的信息(f o r e i g n d a t a)，而按 需在新地域进行 小规模 的附加试验研究，通过这 些试验研究说明该药品对新地域人群具有同样的 安全性、有效性，即可有效地、快速地将 原地域 的 药品外推到新地域。本文介绍桥接试验 的相关概念，和在亚洲实 施的现况，通过实例阐明桥接策略，以及实施 中应 考虑的问题。1 桥接试验 的概念 桥接试验，是指在新地域进行的附加试验，以 提供与新地域人群有关 的药动学或有效性、安全 性、适宜剂量以及给药方案的信息，允许将原地域 的临床数据外推到新地域，

6、这样的研究可能包括 附加的药效学研究。可见，桥接试验是一个概 念，是为说 明原地域上市 的药品能否在新地域上 市所进行的一系列试验，不是指某一个具体的试验。1 1 种族敏感性评估一项药 品可否在新地域 上市，要根据所收集到的桥接 临床数据包 中的内 容，是否已经符合以下三个问题：资料是否符合新 地域法规要求?原地域资料 至新地域 的外 推性(e x t r a p o l a t i o n)是否合理?需要 附加做哪些试验便 可接受原地域数据 7 I C H在 E 5中，将种族上 的 差异分为内在的(基于遗传学或生理学的差异)和 外在的(基于文化或环境特征的差异)。按照药代 种族差异的特点，将

7、药品分类 为种族敏感和不敏 感两种类型。在 I C H E 5文件 中推荐 了具有药代 维普资讯 http:/ 31 0 种族差异 的药品可能包括 1 O项 参考特征。但最 后仍要整体考虑这些因素所造成 的差异对临床会 有多大的影响，来决定外地的数据能否被接受 。1 2 桥接研究的类型桥接研究的类型，取决 于 新地域和原地域之间药品对种族 的敏感性、药 品 的分类、外因性种族 因素和种族差 异。根据药 品 表 1 按照种族敏感性对桥接试验分类表 C h i n J C l i n P h a r m a c o l T h e r 2 0 o 8 Ma r；1 3(3 对种族的敏感性，判定是否

8、有必要进行本地临床 试验，若有必要，则须看是哪种类型。一项桥接试 验可能是 I 期的药效试验或药代动力学试验(P K P D)，也 可能 是 I I I I I 期 的随机对 照 的临床试 验(r a n d o m c l i n i c a l t r i al，R C T)。桥接试验的类型可 见表 1。因此，桥接试验 的类型可 以分为：无需进行桥 接试验(仅仅考虑 内因影响)；使用药理学终点的 研究(考虑 内因和可能的外因的影 响)；完全随机 化对照 的临床试 验(同时考 虑 内因和外 因的影 响)。具体来说，若药效学显示有地域差异，则有 必要进行采用临床终点 的随机对照试验。1 3 桥

9、接策略 原地域临床试验资料能否外推 到新地域，以作为申请上市的依据，通常需进行桥 接试验，实施 和运用 的过程称为桥接策略_ 5 。运 用桥接策略，可以考虑在新地域用较少例数 的患 者进行 P K对照研究或随机对照的临床试验，实 现新地域和原地域临床资料的整合。对于药理学 临床终点 的桥接试验，通过评价新地域 的 P K数 据与原地域 的 P K数据 的相似性，可以确定针对 新地域人群的相应剂量。但是，仅凭不 同种族之 间的 P K数据 相 似性，尚不 能说 明是 否可 以桥 接 J。期有效性随机对照临床试验，通常是 在新地域进行 的，桥接研究必须和原地域在 以下 两方面保持一致：(1)在随机

10、化平行对 照的剂量一 反应研究中，要求治疗组至少有三种不同剂量，保 证充分的治疗谱，说明量效关系；(2)而且，设立同 步的对照组，说明最小剂量组与对照组相比较，是 否具有统计学意义和临床意义。纵览 日本 1 9 9 9年至 2 0 0 5年新药 申请 中成功 使用桥接试验 的 4 1 项药品，使用桥接策略可分 四 种模式 。第一种模式：以健康受试者为对象的，独立的 P K研究和剂量一 反应 的临床试验；第二种 模式：以健康受试者和患者为对象的，独立 的 P K 研究和 I I 期剂量一 反应 的临床试验；第三种模式：不进行独立的 P K研究，而在临床试验 中包含 P K 研究；第四种模 式：进

11、行独立 的 P K研 究，而且在 临床试验中也包含 P K研究。进行 I I 期临床试验 时，通常有两类试验，一种是 阳性药 品对照试验，验证试验药品是否非劣效于标准治疗 药品，另一 种是进行双盲、安慰剂对照试验，验证试验药品的 优效性或剂量一 反应关系。2 桥 接 试 验 的应 用 佐 米 曲普 坦 片在 日本的桥接试验 在 日本通过 的治疗 头痛的曲坦类药 品中，共 有 5 项是进行桥接研究，通过管理部 门的审批_ 9 。本文介 绍 佐 米 曲普 坦 片(z o l mi t r i p t a n，商 品 名：Z o m i g)的桥接试验。Z o l mi t r i p t a n是

12、 由一种新改进 的选择性 5 一 羟色胺受体激动药，最初是由英国捷 利康(Z e n e c a)研制，1 9 9 7年在英国首次上市，1 9 9 8 年 3月在美国上市。2 0 0 1 年 3月 1 3日在 日本提 出 申请，2 0 0 1 年6 月2 0日通过 日本管理部门审批。Z o l m i t r i p t a n在 日本的桥接试验共包含 3个临 床试验，即：(1)I 期 的单剂量和重复剂量的 P K研 究，(2)2 5 m g剂量 的生物等效性研究，(3)I I 期 剂量一 反应试验的比较，属于第一种模式。各组剂 量的设置和头痛缓解率如图 1 所示。在起初的剂量探索性研究 中，

13、采取递增剂量 研究。在欧洲的单剂量研究包含 了安慰剂(p l a c e b o，P)、1、3、6、1 2、2 5、5 0 m g，而在 日本则包含 了 P、1、2 5、5、1 0 m g，发现 2 5 m g是剂量一 反应 曲线 的“肩区”，提示 2 5 m g可能是兼顾有效性和安全性 的优选剂量；并且，在两个地域都进行了重复剂量 维普资讯 http:/ 中国临床药理学与治疗学 2 0 0 8 M a r；1 3(3 的研究。在欧洲的重复剂量的 P K研究包含 了 P、5、1 0 m g，而在 日本则包含 了 P、2 5、5、1 0 m g。以 上研究分别在两个地域进行，为 比较两个地域的

14、同剂量 P K提供了较好 的参考依据。I期 I I期(剂 量反 应研究)日本临床 试验 国外临床 试验 l 单 剂 量 l 2 5，5 1 0 m 曲 l l 单 剂 量 l，3，6，12,2 5，5 0 ra g)l l 重 复 剂 量(P 0 5，5，1 0 ra g)I l 重 复 剂 量 5，1 0 ra g)l P K研究(2 5 mg)图 1 Z o l mi t r i o t a n 在 日本 的桥接试验 I 期 P K的生物 等 效性 的 比较 采用 开放 的(o p e n 1 a b e 1)、平行组研究，日本人和欧洲人的样本 含量均取 3 O例，男女各 半，年龄在 2

15、04 5岁之 间。同时服用 2 5 m g 剂量，于 1 5 h后，取血样，测 定 Z o l mi t r i p t a n血药浓度 和主要代 谢产物 1 8 3 C 9 1 作为主要的临床终点指标。根据以往研究经验，若欧洲人群与 日本人群差异小于 5 0，则可以认 为这种差异无临床意义，即如果 A U C的最I J Z 乘 几何均值(g e o m e t r i c l e a s t s q u a r e m e a n)比值落在预 先定义的界限(O 6 7，1 5 0)内，则可认为 日本人群 与欧洲 人群 具有 等效 性。结 果，日本人 组平 均 A U C=2 5 0 n g

16、m L h，欧 洲 人 组 平 均 A U C=2 1 2 n g m L h，比值及 其 9 0 的可信 区间为：1 1 8(1 0 1 1 3 8)；日 本 人 组 平 均C =5 2 3 n I n L，欧洲人组 平均 C 一=4 3 6 n g m L，比 值及其 9 0 的可信 区间为：1 2 0(1 0 21 4 0)。日本人组和欧洲人 组平均代谢产物 1 8 3 C 9 1 浓度 的比值及其 9 0 可信区间分别为：1 1 5(1 0 4，1 2 7)和 1 1 8(1 0 5，1 3 2)。因此，认为 日本人组 和欧洲 人 组 具 有 生物 等效 性。并 确 定 剂 量 为 2 5 m g时，日本和欧洲健康受试者 的药代动力学 参数具有相似性。I I 期临床试验是在 日本进行的小规模的多 中 心、随机、双盲、多剂量、安慰剂平行对照 的试验，31 1 主要 临床终点是 2 h 后头痛的缓解率。参照欧洲 的 I I 期 临床试验，选择了 P、1、2 5、5 m g 4个剂量 组，受试者按等概率分配 到各试验组。共 2 8 9名 1 8 6 4岁的患者被随机分配到 4个试验组