病理生理学考博简答题总结.pdf

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1简述各种原因使血管内皮细胞损伤引起DIC的机制。

缺氧、酸中毒、抗原一抗体复合物、严重感染、内毒素等原因，可损伤血管内皮细胞，内皮细胞受损可产生如下作用：

（1）促凝作用增强，主要是因为：

损伤的血管内皮细胞可释放TF，启动凝血系统，促凝作用增强；带负电荷的胶原暴露后可通过Fa激活内源性凝血系统。

（2）血管内皮细胞的抗凝作用降低。

主要表现在：

TMPC和HSAT系统功能降低；产生的TFPI减少。

（3）血管内皮细胞的纤溶活性降低，表现为：

血管内皮细胞产生tPA减少，而PAI-1产生增多。

（4）血管内皮损伤使NO、PGI2、ADP酶等产生减少，抑制血小板粘附、聚集的功能降低，促进血小板粘附、聚集。

（5）胶原的暴露可使F激活，可进一步激活激肽系统、补体系统等。

激肽和补体产物（C3a、C5a）也可促进DIC的发生2简述严重感染导致DIC的机制。

内毒素及严重感染时产生的TNF、IL-l等细胞因子作用于内皮细胞可使TF表达增加；而同时又可使内皮细胞上的TM、HS的表达明显减少，这样一来，血管内皮细胞表面的原抗凝状态变为促凝状态；内毒素可损伤血管内皮细胞，暴露胶原，使血小板粘附、活化、聚集并释放ADP、TXA2等，进一步促进血小板的活化、聚集，促进微血栓的形成。

此外，内毒素也可通过激活PAF，促进血小板的活化、聚集；严重感染时释放的细胞因子可激活白细胞，激活的白细胞可释放蛋白酶和活性氧等炎症介质，损伤血管内皮细胞，并使其抗凝功能降低；产生的细胞因子可使血管内皮细胞产生tPA减少，而PAI-1产生增多。

使生成血栓的溶解障碍，也与微血栓的形成有关。

总之，严重感染时，由于机体凝血功能增强，抗凝及纤溶功能不足，血小板、白细胞激活等，使凝血与抗凝功能平衡紊乱，促进微血栓的形成，导致DIC的发生、发展。

4简述引起APC抵抗的原因及其机制。

产生APC抵抗的原因和机制主要为：

（1）抗磷脂综合征：

抗磷脂综合征是一种自身免疫性疾病，血清中有高滴度抗磷脂抗体，APA可抑制蛋白C的活化或抑制APC的活性及使蛋白S减少等作用，因而产生APC抵抗。

（2）FV基因突变产生的APC抵抗：

现认为，APC灭活FVa的机制是：

APC与FVa轻链结合，分解FVa重链的506、306、679三个位点上的精氨酸（Arg），而使其灭活。

同时，被APC分解的FVa作为一种辅助因子也参与APC对FVa的分解。

因此，FV具有凝血作用的同时，由于促进了APC分解FVa也发挥着抗凝作用。

当FV基因核苷酸序列第1691位上的鸟嘌呤（G）变为腺嘌呤（A）（G1691A）时，则所编码的蛋白质506位上的精氨酸被置换为谷氨酰胺，这一变化不仅使FVa对APC的分解产生抵抗，也同时使Fa对APC的分解产生抵抗。

同样FV分子306位上的精氨酸被苏氨酸（Thr）置换（Arg306Thr）也可产生APC抵抗。

APC抵抗可使抗凝活性明显降低，而FVa、FVa的促凝活性明显增强，导致血栓形成倾向。

此外，因为蛋白S作为APC的辅酶，可促进APC清除凝血酶原激活物中的FXa，发挥抗凝作用。

蛋白S缺乏也可产生APC抵抗；而抗PC抗体当然也可产生APC抵抗。

5简述凝血酶激活的纤溶抑制物（TAFI）抑制纤溶过程的机制。

TAFI抑制纤溶的机制目前认为，凝血发生后，纤维蛋白原变成纤维蛋白。

部分被降解的纤维蛋白分子中C末端赖氨酸残基可以和纤溶酶原的赖氨酸结合位点结合，同时并与tPA结合为tPA一纤维蛋白一纤溶酶原复合物，其中tPA分解纤溶酶原产生纤溶酶。

与纤维蛋白结合的纤溶酶可不被一巨球蛋白等灭活；另一方面产生的纤溶酶可再降解纤维蛋白使其产生新的C末端赖氨酸残基，形成更多的tPA一纤维蛋白一纤溶酶原复合物，使纤溶酶的产生进一步增多，形成正反馈。

而激活的TAFI可降解纤维蛋白的C末端赖氨酸残基，从而使tPA一纤维蛋白一纤溶酶原复合物形成减少，限制了纤溶酶的产生。

虽然血浆中凝血酶可激活TAFI，但效率较低，而如果凝血酶与TM、TAFI结合为凝血酶一TMTAFI复合物则可使凝血酶对TAFI的激活作用增加1250倍。

这一结果提示：

激活TAFI的是凝血酶一TM复合物；而且TAFI的活化主要发生在纤维蛋白凝块内或表面。

因此，有望应用TAFI的抑制物，如羧肽酶抑制物（CPI）治疗血栓病时，即可提高溶栓效果，又不会引起出血倾向。

为临床治疗血栓性疾病提供新途径。

6简述组织因子途径抑制物使FaTF失去活性的机制。

组织因子途径抑制物是由276个氨基酸残基构成的糖蛋白。

是十分重要的Fa抑制物。

血浆中有游离型和与脂蛋白结合的TFPI，一般认为体内起抗凝作用的是游离型TFPI。

TFPI主要由血管内皮细胞合成。

肝素刺激可使血浆中TFPI明显增多，这可能是肝素刺激后，原与血管内皮细胞表面的硫酸乙酰肝素或葡氨聚糖结合的TFPI释放入血所致。

TFPI的抗凝作用通过二步完成。

首先是TFPI的K2区（第二个Kunitz区）的精氨酸残基与FXa结合成FXa-TFPI复合物，并抑制FXa的活性；然后FaTF中a再与复合物中TFPl的K1区的丝氨酸残基结合为FXa-TFPIFaTF四合体，从而使-TF失去活性。

7简述TMPC系统的抗凝机制。

TMPC系统是血管内皮细胞的重要抗凝机制之一。

血栓调节蛋白是内皮细胞膜上凝血酶受体之一。

可与凝血酶可逆性结合。

结合后的凝血酶其促凝血活性，如激活血小板的能力、促进纤维蛋白形成的能力及激活FV、FN的能力等均明显降低或丧失，却大大加强了其激活蛋白C的作用。

在肝脏合成的，以酶原形式存在于血液中的蛋白C可被凝血酶特定地从其高分子链的N一末端将其分解成为一个由12个氨基酸组成的活性多肽，即激活的蛋白C（APC）。

APC可水解FVa、FVa，使其灭活。

既阻碍了由FVa和Fa组成的FX因子激活物；也阻碍了由FVa和FXa组成的凝血酶原激活物的形成。

此外，APC还有限制FXa与血小板的结合；使纤溶酶原激活物抑制物灭活；使纤溶酶原激活物释放等抗凝作用。

APC的这一作用可被另一存在于血管内皮细胞或血小板膜上的蛋白质一蛋白S的协同。

蛋白S可促进APC清除凝血酶原激活物中的Xa因子等。

目前认为，蛋白S是作为APC的辅酶而起作用的。

因此，TM是使凝血酶由促凝转向抗凝的重要的血管内凝血抑制因子，而这一作用主要是通过激活蛋白C来实现的。

2简述钙稳态失衡引起细胞凋亡的机制。

钙稳态失衡引起细胞凋亡的机制：

激活Ca2+Mg2+依赖的核酸内切酶；激活谷氨酰胺转移酶；激活核转录因子；舒展DNA链，暴露核小体的连接区。

6试述氧化应激引起细胞凋亡的可能机制。

氧化应激引起细胞凋亡的可能机制有：

激活P53基因；活化聚ADP核糖转移酶；膜脂质过氧化损伤；激活Ca2+Mg2+依赖的核酸内切酶；抑制转录因子NF-kB和AP-l；钙超载。

4试述激素抵抗综合征的发生机制。

激素抵抗综合征是指因靶细胞对激素的反应性降低或丧失而引起的一系列病理变化，临床出现相应激素的作用减弱的症状和体征。

其发生机制比较复杂，可由于受体数量减少、受体功能缺陷、受体阻断型抗体的作用或受体后信号转导蛋白的缺陷（如失活性突变等），使靶细胞对相应激素的敏感性降低或丧失。

属于这类疾病的有雄激素抵抗征，胰岛素抵抗性糖尿病等。

6简述糖皮质激素的抗炎机制。

糖皮质激素具有强大的抗炎作用，其作用通过糖皮质激素受体（GR）介导。

作为配体依赖性的转录调节因子，GR与糖皮质激素结合后，能转入核内调节基因表达，产生抗炎效应。

如能促进膜联蛋白-1和1L-l受体拮抗剂等抗炎物质的表达。

膜联蛋白-1能够通过抑制磷脂酶A2的活性，抑制脂质炎症介质的产生。

GR还能在转录水平与NFKB和APl相互拮抗，抑制多种促炎细胞因子和趋化因子等的表达，产生抗炎作用。

7试从激素、受体以及信号转导通路调节的靶蛋白这几个不同层次阐述尿崩症的发生机制。

肾脏对水的重吸收和排泄功能受抗利尿激素（ADH，即加压素，VP）调节，这种作用通过远端肾小管或集合管上皮细胞膜上的2型抗利尿激素受体（V2R）介导。

V2R与ADH结合后，通过激活的信号转导通路，使肾集合管上皮细胞中的水通道（AQP2）插入细胞膜中，导致肾集合管管腔膜对水的通透性增加，同时因髓质高渗环境影响，尿液发生浓缩。

尿崩症可分为中枢性尿崩症和肾性尿崩症。

中枢性尿崩症是由于患者ADH分泌减少所致，肾性尿崩症是由于ADH受体（V2R）变异或肾小管上皮细胞水通道AQP2异常，使肾集合管上皮细胞对ADH的反应性降低所致。

10以LPS的信号转导为例，简述信号转导与炎症启动和放大的关系。

内毒素的主要毒性成分是脂多糖（LPS），LPS受体是由Toll样受体4（TLR4）和CDl4等成分组成的复合物。

LPS与单核巨噬细胞和中性粒细胞等细胞表面的受体结合后，能直接或间接启动炎细胞内的多条信号转导通路，包括：

激活多种磷脂酶信号转导通路，如激活磷脂酶A2（PLA2），产生花生四烯酸及其衍生物脂质炎症介质；激活转录因子NFKB，促进促炎细胞因子（如IL-1和TNF一等）、趋化因子等的合成和释放；激活PLC-GPK信号通路、Ca2+信号转导通路和MAPK家族的酶等。

上述信号转导通路可导致炎细胞的激活，启动炎症反应。

此外炎细胞膜上又具有促炎细胞因子等的受体。

这些因子与受体结合后，可导致炎细胞的进一步激活和炎症反应的扩大，引起炎症级联反应（inflammatorycascade）。

2细胞周期是如何进行自身调控的?

细胞周期的运行是由cyclin和CDK的结合和解聚驱动。

在细胞周期中，cyclin与CDK形成复合体，激活CDK，通过CDK有序地磷酸化和去磷酸化来调节，推动细胞周期行进；当CDI介入，形成CyclinCDKCDI复合体或Cyclin减少时，CDK活性受到抑制，就终止细胞周期行进，这种“开”与“关”似的调控，根据实际需要有序进行，使细胞周期运行与环境和发育相一致。

最后，CDK又受Rb和P53、myc等基因的控制使之与细胞分化和细胞死亡相协调，完成细胞增殖。

3叙述肿瘤细胞周期调控异常的发生机制。

肿瘤细胞周期调控异常发生机制有：

（1）细胞周期蛋白的异常：

cyclin（主要是cyclinD、E）过量表达。

cyclinD是生长因子感受器。

cyclinD1（Bcl-1）是原癌基因产物。

因基因扩增、染色体倒位、染色体易位引起cyclinD1过表达。

（2）CDK的异常：

主要见于CDK4和CDK6的过度表达。

CDK与cyclin结合形成cyclinCDK复合体就被激活，活化增殖信号通路。

高浓度的CDK4还可对抗P15的作用并能抑制细胞分化的进行。

（3）CDI表达不足和突变：

CDI基因是肿瘤抑制基因，CDI是CDK的抑制物。

肿瘤细胞呈现CDI表达不足或突变。

有Ink4失活和Kip含量减少。

（4）检查点功能障碍：

此时，就不能确保细胞周期精确和有序地进行，会发生细胞分裂和染色体的忠实性减少，有丝分裂时染色体分离异常，遗传的不稳定性又导致染色体数目和DNA倍数改变。

如失去G2M检查点的阻滞作用，引起染色体端粒附近DNA序列丢失以及染色体的重排和基因扩增。

肿瘤细胞恶性增殖就可持续进行。

4试述细