胰岛素第一时相分泌的研究进展.pdf

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中国糖尿病杂志2008年第16卷第5期Chirabetes,May2008,Vol16,No5胰岛素第一时相分泌的研究进展赵昱刘素宾胰岛素抵抗（IR）和胰岛细胞功能不全是2型糖尿病（T2DM）发病的原因，在细胞分泌胰岛素的功能不足时才引起IR。

英国前瞻性糖尿病研究显示，在糖尿病诊断时病人的细胞功能已下降50，其后每年以45的速度下降。

以此推算，在糖尿病诊断前1O15年细胞功能已开始下降。

也就是说，没有细胞功能受损，是不会发生糖尿病的。

从T2DM的最早阶段的糖调节受损，包括空腹血糖受损（IFP）和糖耐量受损（IGT）甚或在尚未能测出这些血糖变化之前的“糖尿病前期”就已出现细胞分泌功能障碍，尤其是一相胰岛素分泌下降或消失。

我国自20世纪8O年代初引进胰岛素早期分泌时相缺失理论以来，对恢复胰岛素早期分泌时相的研究越来越重视。

现将近年来有关胰岛素第一时相分泌研究的进展作一综述。

一、胰岛素的两相分泌高葡萄糖钳夹试验时，胰岛素分泌曲线呈现两个时相，分别称一相分泌和二相分泌。

一相胰岛索分泌是指静脉输注葡萄糖使血糖升高，在血糖升高的13分钟内血胰岛素水平急速增加，其时的胰岛素来自储存在细胞内的分泌颗粒的迅速释放，一相分泌下降迅速，波形高尖、锐利，约1O分钟恢复至基线水平，这一状态又称急性胰岛素反应。

一相分泌的测定是在静脉输注葡萄糖时进行的。

J艋床通常在OGTT或进食负荷餐时测定，此时，胰岛素分泌的最高峰出现在3O45分钟，称早（期）相胰岛素分泌。

由于早相分泌与一相分泌呈线性正相关，早相分泌基本可反映一相分泌的情况。

二相（后相）胰岛素分泌在一相分泌结束前已开始出现缓慢上升的胰岛素分泌的第二个波，称二相（后相）胰岛素分泌。

二相胰岛素分泌是由于血糖水平的升高而逐渐（约需数分钟至几小时）升高，此胰岛素除来自细胞储存的分泌颗粒外，还有不断新合成的胰岛素。

只要血糖未恢复到基线水平，则二相胰岛素水平始终居高不下。

长时间高血糖刺激，增加了细胞的负担，在超过细胞应答能力的情况下，可有大量胰岛素前体物质胰岛素原随之释放。

随病程进展胰岛素分泌量逐渐下降。

二、胰岛素第一时相分泌的生理意义一相胰岛素分泌抑制肝糖的产生和输出、胰升糖素分泌、脂肪分解，限制游离脂肪酸（FFA）释放入血，减轻餐后血作单位：

100034北京大学第一医院内分泌科通讯作者：

刘素宾，Email；docliusubinsohucorn317综述糖上升、高FFA血症及后期的高胰岛素血症口。

在糖尿病前期，胰岛素分泌缺陷已经发生，一相峰值降低可预测IGT和T2DM的发生嘲。

Matsumoto等3研究发现，在糖尿病患者的后代中，其一相胰岛素分泌显著低于对照组，尽管胰岛素敏感性有所增加，但胰岛素分泌不足占了主导地位。

一相胰岛素分泌下降与T2DM的发生直接相关。

早相分泌极小的变化可明显影响餐后血糖水平，早相越早，越能减少负荷后血糖的升高，而更好抑制肝糖产生，使餐后血糖越接近正常。

应用增加后相胰岛素分泌的药物，必需是促早相胰岛素分泌的药物的2倍才能达到相同的降糖作用，但易导致晚期低血糖。

有人发现早相分泌的胰岛素通过抑制糖异生而抑制内源性葡萄糖的生成。

这一发现非常重要，因为T2DM患者糖异生因之增加。

有研究发现促早相胰岛素分泌的药物能提高静脉灌注糖耐量水平，降低负荷后血糖_6。

早相胰岛素分泌受损是T2DM发生的危险因素，且是独立于肥胖和IR之外的预测因素j。

三、药物对胰岛素一相分泌的影响改善一相胰岛素分泌的药物研究现正成为糖尿病治疗的新靶点。

目前恢复胰岛素一相分泌、改善餐后血糖的药物有速效胰岛素类似物，包括Lispro和Aspart，均能改善一相胰岛素峰值，降餐后血糖作用最强，并能抑制胰升糖素。

非磺酰脲类药物苯甲酸衍生物meglitinide的类似物由于作用在磺脲类受体的不同亚单位，促胰岛素分泌作用迅速而短暂，亦起到促早相分泌的作用，代表药物为瑞格列奈和那格列奈。

有些磺脲类促胰岛素分泌剂如格列美脲、格列齐特等，也能促进胰岛素的早期分泌_8。

杜玉名等lc用瑞格列奈与二甲双胍联合治疗T2DM，观察二者对胰岛素早期分泌时相的影响，发现瑞格列奈可改善胰岛素一相分泌，但恢复时相峰值困难。

瑞格列奈与二甲双胍联合应用可使T2DM胰岛素早期分泌相部分恢复，餐后血糖控制良好。

四、胰岛素一相分泌的研究方法与指标1高糖钳夹技术：

高糖钳夹技术可测定胰岛素早期和晚期分泌量，是经典的方法。

空腹2小时后静脉注射葡萄糖使血糖升至111139mmolL，每5分钟测静脉血糖一次，调整葡萄糖输入速度维持高血糖状态23小时，输入葡萄糖1O分钟（每2分钟测胰岛素），这时胰岛素分泌量为第一时相胰岛素分泌量，以后每1O分钟取血，稳态后3O分钟血胰岛素均值为最大胰岛素分泌量，此法受1R影响，因其操作复杂，T2DM患者不易接受，在临床研究中应用较少。

维普资讯http:

/318中国糖尿病杂志2008年第16卷第期ChinJDiabetes,May2008,Vol16,No52静脉糖耐量试验：

测定静脉25g葡萄糖负荷后1O分钟内胰岛素分泌的量，是较好反映p细胞第一时相胰岛素分泌功能的指标，有学者用此法研究16名受试者（T2DM患者和正常人各8名），发现选择适宜的统计学指标，可精确反映一相胰岛素分泌水平m。

但也有人观察到当糖负荷2小时血糖高于10mmoL时第一时相胰岛素分泌就已消失。

因此，它不能成为判定晚期IGT或糖尿病人群的细胞功能的试验。

3口服糖耐量试验：

糖负荷后胰岛素增值与血糖增值的比值I。

LXGs。

或（Is。

I。

）（Gs。

一Go）这一指标，也是公认的较好的反映早期胰岛素分泌功能指标之一，被广泛应用。

它的缺点是不能比较胰岛素分泌曲线平坦人群的细胞功能，因为在这些人I。

一IO，AIso一0。

另一种方法是通过回归方程分别计算第一及第二时相胰岛素分泌量。

每个方程需特定时间点的血糖和胰岛素值，仅适用于特定血糖水平的人群，超越适用范围则价值大减。

再一种方法是李光伟1提出的修正公式（FinsFPG）（P+PGh一7O），公式中的P和PGIh分别为OGTT2h和1h的血糖。

在数量较多的IGT和NGT人群中该公式可较为实际地反映随血糖水平逐步升高细胞功能的递减，但不能精确反映一相、早相胰岛素分泌功能。

黄诚刚等用高峰空腹胰岛素比值高峰净增胰岛素高峰时间的动态定量评价法，能定量和敏感地反应T2DM患者细胞功能状况，有新颖性和实用性。

但也不能精确反映一相、早相胰岛素分泌功能。

另外一个常用指标是HOMA-p功能指数。

这是一个简单的和常用的细胞功能指数，但受TR干扰较大，常误判IGT人群细胞功能反优于NGT者，也不能精确反映一相、早相胰岛素分泌功能。

4精氨酸刺激试验：

将盐酸精氨酸溶液25ml（20溶液，含精氨酸5g）推注，于注射前及注射后2、4、6分钟时抽血，测血糖及胰岛素。

精氨酸刺激试验的原理是精氨酸带有较强的正电荷，能加强细胞细胞膜的去极化，使ca通道开放，Ca内流，从而激活PKA、PKC通路，引起细胞内的囊泡以胞吐的方式释放胰岛素，这与葡萄糖通过易化扩散进入细胞，通过三羧酸循环改变ATPADP的比值，引起K__ATP通道关闭、Ca通道开放、ca内流的受体后机制一样，所以可用来评估细胞一相分泌功能。

精氨酸刺激试验主要反映胰岛细胞一相胰岛素分泌，可用于各种人群的筛查，尤其是糖尿病患者细胞功能的研究。

对于第一、第二相胰岛素分泌均缺乏的糖尿病个体，可以之了解其是否尚存在有功能的p细胞，如对葡萄糖刺激反应很差的个体，而精氨酸刺激有良好反应，表明机体尚存在一定数量对非葡萄糖刺激能分泌胰岛素的细胞口。

有学者研究正常糖耐量个体，用精氨酸刺激试验和0GTT的方法与高糖钳夹试验比较，得出精氨酸刺激试验的结果及I。

、I1o、I2o、AI2oXG2。

（他们在0GTT时，加测1O、2O分钟血糖及胰岛素值）可作为评价机体一相胰岛素分泌的简易参数l1。

然而，对于高血糖的个体（有糖尿病或糖耐量减低），是否可用上述指标估测一相胰岛素分泌的状况以及其在糖尿病流行病学研究的地位，尚待于进一步探讨。

但也有学者m认为，精氨酸刺激试验可判定是否有存活的细胞，但此物质有反应并不一定表明这些个体也对葡萄糖刺激有反应或对刺激胰岛素分泌的药物有反应。

参考文献1DelPratoS，MarchettiP，BonadannaRCPhasicinsulinrdcaseandmetabolicregulationintype2diabetes,Diabetes，2002，51（Suppl1）：

109-1162WeyerC，TatararmiPA，BogardusC，eta1Insulinresistanceandinsulinsecretarydysfunctionareindependentpredictictorsofworseningofglucosetoleranceduringeachstageoftype2diabete