胰岛素第一时相分泌的研究进展.pdf

1、中国糖尿病杂志 2 0 0 8年第 1 6 卷第 5期 C h i r abe t e s,M a y 2 0 08,Vo l 1 6,No 5 胰岛素第一时相分泌 的研 究进展 赵 昱刘 素宾 胰 岛素 抵抗(I R)和胰 岛 细胞 功能不 全是 2型糖 尿病(T 2 D M)发病的原因，在 细胞 分泌胰 岛素 的功能不 足时 才 引起 I R。英 国前 瞻性 糖尿 病研 究显 示，在糖 尿病 诊 断时病 人 的 细胞 功能 已下 降 5 0 ，其后 每 年以 4 5 的速度 下降。以此推算，在糖尿病 诊 断前 1 O 1 5年 细胞 功能 已 开始下降。也就是说，没 有 细胞 功能 受损，

2、是 不会 发生 糖 尿病 的。从 T 2 D M 的最早 阶段 的糖 调节 受 损，包括 空腹 血 糖受损(I F P)和糖耐量受损(I G T)甚或在 尚未能测 出这些血 糖变化之前 的“糖尿病前期”就 已出现 细胞分 泌功能 障碍，尤其是一 相胰 岛素分泌下降或消失 。我国 自 2 0世纪 8 O 年代初 引进胰 岛素早期 分泌时相缺失理论 以来，对恢 复胰 岛 素早期 分泌时相的研 究越来 越重 视。现将 近 年来有 关胰 岛 素第 一时相 分泌研究的进展作一综述。一、胰 岛素 的两相分 泌 高葡 萄糖钳夹试验时，胰 岛素分泌 曲线呈现两个时相，分 别称一相分泌和二相分泌。一相胰 岛索分

3、泌是指静脉输注葡 萄糖使血糖升高，在血糖升高 的 1 3 分 钟内血胰岛素水平急 速增加，其 时的胰 岛素 来 自储存 在 细胞 内 的分 泌颗粒 的迅 速释放，一相 分泌下降迅速，波形 高尖、锐 利，约 1 O分钟 恢复 至基线水平，这一 状态又称 急性胰 岛素反应。一相分 泌的测 定是在静脉输注葡萄糖时进行的。J艋床通常在 O G T T或进食 负荷餐时测定，此 时，胰 岛素 分泌 的最 高峰 出现在 3 O 4 5分 钟，称早(期)相胰 岛素分泌。由于早相分泌 与一相分泌 呈线 性正相关，早相分泌基本可反 映一相分泌的情况。二相(后相)胰岛素 分泌 在一相 分 泌结束 前 已开始 出现

4、缓慢 上升 的胰岛素分泌 的第二个波，称二相(后相)胰 岛素 分 泌。二相胰岛素分泌是 由于血糖水平 的升高而逐 渐(约需数 分钟至几 小时)升 高，此 胰 岛素除来 自 细胞储存 的分泌 颗 粒外，还有不 断新合 成的胰岛素。只要血糖 未恢复到基 线水 平，则二相胰 岛素水 平始 终居 高不下。长 时 间高血 糖刺激，增加 了 细胞 的负 担，在超过 细 胞应 答能力 的情况 下，可 有 大量胰岛素前体 物质胰 岛素 原 随之释 放。随病程 进展 胰 岛素分泌量逐渐下降。二、胰 岛素第一时相分泌的生理意义 一相胰岛素 分 泌抑 制肝 糖 的产 生 和输 出、胰 升糖 素 分 泌、脂肪 分解，

5、限制游离脂肪 酸(F F A)释放 入血，减轻餐后 血 作 单位：1 0 0 0 3 4 北京大学第 一医院内分泌科 通讯作者：刘素宾，E ma i l；d o c l i u s u b i n s o h u c o rn 31 7 综 述 糖上 升、高 F F A血 症及后 期 的高胰 岛素 血症口 。在糖尿 病 前期，胰 岛素分 泌缺 陷已经发 生，一 相峰值 降低可预 测 I GT 和 T 2 DM 的发生嘲。Ma t s u mo t o等 3 研究 发现，在糖尿病患 者的后 代 中，其一相 胰 岛素分 泌显著低 于对 照组，尽 管胰 岛 素敏感性有所增加，但 胰岛素分 泌不足 占

6、了主导地位。一 相 胰岛素分泌下 降与 T2 D M 的发 生直接相关。早相分泌极小 的变 化可 明显影 响餐后血糖水平，早相 越 早，越能减少负荷后 血糖的升高，而更 好抑制肝糖 产生，使 餐 后血糖越接 近正常。应用增加后相 胰岛素分 泌的药物，必 需是促早相胰 岛素 分泌 的药物 的 2倍 才能 达到相 同 的降糖 作用，但易导致晚期低血糖。有人发现早相 分泌 的胰 岛素通 过抑制糖 异生 而抑制 内源性 葡萄 糖 的生 成。这一 发现 非常 重要，因为 T 2 DM 患者糖异生 因之增加。有研究发现促早相 胰岛素分泌的药物 能提高静脉灌 注糖耐量 水平，降低 负荷后 血糖 _ 6 。早

7、相 胰岛素分 泌受损是 T2 D M 发生的危 险因素，且 是独立于肥胖和 I R之外 的预测因素 j。三、药物对胰 岛素 一相分泌 的影 响 改善一相胰岛素分 泌 的药物研 究现 正成 为糖尿 病治疗 的新靶点。目前恢复胰岛素一相分泌、改善餐后 血糖 的药 物 有速效胰 岛素类似物，包括 L i s p r o和 As p a r t，均 能改善一 相 胰岛素峰值，降餐后 血糖作 用最 强，并 能抑 制胰升 糖素。非 磺酰脲类 药物 苯 甲酸衍 生物 me g l i t i n i d e的类似物 由于作用 在磺脲类受体 的不 同亚单 位，促 胰岛 素分 泌作 用迅 速 而短 暂，亦起到促

8、早相 分泌 的作用，代表 药物 为瑞格 列奈 和那格 列奈。有些磺脲 类 促胰 岛 素分 泌剂 如格 列美 脲、格 列 齐特 等，也能促进胰 岛素 的早期分 泌_ 8 。杜玉名等l c 用瑞格列奈 与二 甲双胍联合治疗 T2 D M，观察二者对胰 岛素早期分泌 时 相的影响，发现瑞格 列奈 可改 善胰 岛素一 相分泌，但恢 复 时 相峰值 困难。瑞格列奈与 二 甲双胍 联合应 用可使 T 2 DM 胰 岛素早期分泌相部分恢复，餐后 血糖控 制 良好。四、胰 岛素一相分 泌的研 究方法 与指 标 1 高糖钳夹技 术：高糖 钳夹 技术 可测 定胰 岛 素早 期 和 晚期 分泌量，是经典 的方法。空

9、腹 2 小 时后静脉 注射 葡萄糖 使血糖升至 1 1 1 1 3 9 mmo l L，每 5 分钟测静脉 血糖 一次，调整葡萄糖输入速度维 持高 血糖状 态 2 3小 时，输 入葡 萄 糖 1 O 分钟(每 2分钟测胰岛素)，这时胰 岛素分 泌量为第 一 时相胰 岛素分泌量，以后 每 1 O分钟 取血，稳态后 3 O分钟 血 胰岛素均值为最大胰 岛素分泌量，此法受 1 R影 响，因其操 作 复杂，T2 DM 患者不易接受，在临床研究 中应用 较少。维普资讯 http:/ 3 1 8 中国糖尿病杂志 2 0 0 8 年第 1 6 卷第 期C h i n J D i a b e t e s,Ma

10、 y 2 0 0 8,V o l 1 6,N o 5 2 静脉糖耐量试验：测定静脉 2 5 g葡萄糖负荷后 1 O分钟 内胰岛素分泌 的量，是较好反 映 p 细胞第 一时相 胰 岛素分泌 功能的指标，有学者用 此法研 究 1 6名 受试者(T 2 D M 患者和 正常人各 8 名)，发现选 择适宜 的统计学指标，可精确 反映一 相胰 岛素分泌水平m。但也有人观察 到当糖负荷 2 小时血糖 高于 1 0 m mo L时第 一时相胰 岛素分泌就 已消失。因此，它 不能成为判定 晚期 I G T或糖尿病人群 的 细胞功能的试验。3 口服糖耐量 试验：糖 负 荷后 胰 岛素增值 与 血糖 增值 的 比

11、值 I。L X G s。或(I s。I。)(G s。一G o)这 一指标，也是公 认的较好的反 映早 期 胰 岛素分 泌 功能 指标 之 一，被 广泛 应 用。它 的缺点是不 能 比较 胰 岛素分 泌 曲线 平坦 人群 的 细 胞功能，因为在这 些人 I。一I O，A I s o 一0。另一种方法是通过回归方程分别计算第一及第二时相胰岛 素分泌量。每个方程需特定时间点 的血糖和胰岛素值，仅适用 于特定血糖水平的人群，超越适用范 围则价值大减。再一种方 法是李光伟 1 提 出的修正公式(F i n s F P G)(P +P G h 一 7 O)，公式中的 P 和 P G I h 分别为 O G

12、 T T 2 h和 1 h的血糖。在 数量较多的 I G T和 N G T人群中该公式可较 为实际地反映随血 糖水平逐步升高 细胞功能的递减，但不能精确反 映一相、早相 胰岛素分泌功能。黄诚刚等 用高峰 空腹胰岛素 比值 高峰 净增胰岛素 高峰时间的动态定量评价法，能定量和敏感地反应 T 2 D M 患者 细胞功能状况，有新颖性和实用性。但也不能精 确反映一相、早 相胰 岛素 分 泌功 能。另 外 一个 常 用 指标 是 HO MA-p 功能指数。这 是一个 简单的和常用 的 细胞功能指 数，但受 T R干扰较大，常误判 I G T人群 细胞功能反优于 N G T 者，也不能精确反映一相、早相

13、胰岛素分泌功能。4 精氨酸 刺激 试 验：将 盐 酸精 氨 酸溶 液 2 5 ml(2 0 溶 液，含精 氨酸 5 g)推 注，于 注射前 及注 射后 2、4、6分钟 时抽 血，测 血糖及胰 岛素。精 氨酸刺激试验 的原 理是精氨 酸带有 较强的正电荷，能加 强 细胞 细胞膜 的去极 化，使 c a 通 道 开放，C a 内流，从而激活 P KA、P KC通路，引起 细胞 内的 囊泡 以胞吐 的方式释放胰 岛素，这与葡萄 糖通过易 化扩散进 入 细胞，通 过 三 羧 酸 循 环 改 变 ATP AD P 的 比值，引起 K_ _ AT P通道关闭、C a 通道 开放、c a 内流的受 体后机

14、制 一样，所 以可用来 评估 细胞一相分泌 功能。精氨酸刺激试验主要反映胰 岛 细胞一 相胰 岛素分泌，可用于各种人群 的筛查，尤其是糖尿病 患者 细胞功能 的研 究。对 于第一、第 二相 胰岛素分 泌均缺 乏 的糖 尿病个 体，可 以之了解 其是否 尚存 在有功能 的 p细胞，如对葡 萄糖刺激 反 应很差的个体，而精 氨酸 刺激 有 良好 反应，表 明机 体 尚存 在 一定数量对非葡萄糖刺激能分泌胰岛素的 细胞口 。有学 者研究正常糖耐量个 体，用精氨 酸刺激 试验 和 0G T T 的方 法与高糖钳夹试验 比较，得出精氨 酸刺激 试验 的结果及 I 。、I 1 o、I 2 o、A I 2

15、o X G 2。(他 们在 0G TT时，加 测 1 O、2 O分钟 血糖 及胰 岛素 值)可 作 为 评 价 机 体 一 相 胰 岛素 分 泌 的简 易 参 数l 1。然 而，对于高血糖 的个 体(有糖 尿病 或糖耐 量减 低)，是否可用上述指标估测 一相 胰 岛素 分泌 的状况 以及其 在糖 尿病流行病 学研 究 的地 位，尚待 于 进一 步探 讨。但 也 有学 者m 认为，精氨酸刺激试 验可判 定是否 有存活 的 细胞，但 此物质有反应并不一 定表 明这些 个体 也对葡 萄糖刺 激有反 应或对刺激胰 岛素分 泌的药物有反应。参 考文 献 1 D e l P r a t oS，Ma r c

16、 h e t t i P，Bo n a d a n n aRC Ph a s i c i n s u l in r dcase a n dme t a b o l ic r e g u l a t i o n i n t y p e 2 dia b e t es,D i a b e t e s，2 0 0 2，5 1(S u p p l 1)：1 0 9-1 1 6 2 W e y e r C，T a t a r a r mi P A，B o g a r d u s C，e t a 1 I n s ulin r e s i s t a n c e a n d i n s u l in s e c r e t a r y d y s f u n c t i o n a r e i n d e p e n d e n t p r e d i c t ic t o r s o f wo r s e n i n g o f g l u c o s e t o l e r a n c e d u ring e a c h s t a g e o f t y p e 2 d i a b e t e