帕瑞昔布临床应用进展.pdf

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帕瑞昔布临床应用进展郑月钗综述陈萍审校（重庆医科大学附属第一医院麻醉科,重庆400016）=摘要非甾体抗炎药（non-steroidant-iinflammatorydrugs,NSAIDs）在术后镇痛中的应用日益广泛。

由于传统NSAIDs的胃肠道毒性和血小板抑制作用,临床应用受到限制。

帕瑞昔布钠是唯一可静脉注射的选择性COX-2抑制剂,由于其胃肠道和血小板的安全性,正越来越广泛的应用于急性疼痛的控制。

本文将对帕瑞昔布在术后镇痛方面应用和安全性作一综述。

=关键词帕瑞昔布钠;术后镇痛;COX-2抑制剂=中图分类号R97=文献标识码A=文章编号DOI:

10.3969/j.issn.1672-3511.2011.01.083非甾体抗炎药通过抑制环氧化酶（cycloxygenase,COX）减少花生四烯酸（arachidonicacid,AA）转化成前列腺素（prosta-glandins,PGs）等炎症介质,达到抗炎镇痛的效果,是目前临床疼痛治疗常用的药物。

传统的NSAIDs大部分为口服药物,由于胃肠道、血小板的不良反应限制了其在术后急性疼痛的应用,并且对于术后恶心、呕吐及不能进食的患者不是理想选择。

帕瑞昔布是可以通过静脉注射或肌肉注射的选择性COX-2抑制剂,用于控制外科手术或创伤的急性疼痛。

本文就其在术后镇痛方面临床应用和安全性作一综述。

1药理作用帕瑞昔布钠为水溶性药物,是伐地昔布（Valdecoxib）非活性前体药物,化学结构是N-4-（5-甲基1-3苯异唑-4-yl）苯基磺酰基丙烷酰胺钠,本身没有抑制COX-1和COX-2的作用,但帕瑞昔布钠注射后被肝酶迅速水解,转变成伐地昔布4-（5-甲基-3-苯异唑-4-yl）苯磺酰胺和丙酸。

伐地昔布是高选择性COX-2抑制剂,对COX-2的抑制作用是COX-1的28000倍,而塞来昔布是375倍1。

在治疗浓度时帕瑞昔布能选择性抑制COX-2,抑制PGs的合成,发挥镇痛抗炎作用。

帕瑞昔布静脉注射后快速转化为伐地昔布,半衰期（t1/2）为015019h,给药达峰时间（tmax）为015h;肌肉注射,t1/2为01250158h,tmax为115h。

单次静脉注射帕瑞昔布20mg或40mg后伐地昔布血浆达峰浓度（cmax）比肌肉注射高2530%。

不论静脉或肌肉注射,伐地昔布血浆浓度时间曲线下面积AUC24h和cmax的均值跟剂量成正比。

在中枢神经系统,单次静脉注射帕瑞昔布40mg后15min即可在脑脊液中检测到伐地昔布,17min后可达到IC50（InhibitoryConcentration50,即1157ng/ml）且浓度逐渐增加直到注射后50min,浓度保持在614ng/ml2。

帕瑞昔布钠起效快且镇痛作用持久,单次静注40mg后7-13min出现镇痛作用,于2h内达最大效果,单次给药后有效时间大于6h。

单次40mg静注效果优于吗啡4mg静注3。

单次肌肉注射40mg镇痛等效于吗啡12mg肌注,优于吗啡6mg4。

2临床应用帕瑞昔布作为多模式镇痛的重要组成,和其他镇痛药物联合应用,用于术后中重度疼痛的治疗,能降低术后疼痛评分,减少吗啡等麻醉性镇痛药物的用量,减少阿片类药物相关的副作用,提高病人满意率。

2.1骨科手术ViscusiER等5给予全髋置换术患者帕瑞昔布20mg,2次/d或1次/d,或安慰剂,发现接受帕瑞昔布20mg2次/d的患者在术后25天,24h疼痛强度总和（summedpainintensitythrough24h,SPI-24）明显降低,患者总体评价（patients.globalevaluationofstudymedication,PGESM）提高;接受帕瑞昔布20mg1次/d患者术后34天SPI-24显著降低,术后5天PGESM明显提高。

Jirarattana-phochaiK等6发现腰椎手术患者术后接受帕瑞昔布40mg,可减少48h吗啡用量达39%,静息疼痛减轻达30%,提高患者主观的总体评价。

Tanavalee等7对老年全膝置换患者术后36h给予三次帕瑞昔布镇痛,发现术后36h均可达到满意的镇痛效果,VAS评分均3分,阿片类药物的需求减少,但是术后第二次给药后发现帕瑞昔布组较安慰剂组血肌酐水平稍有升高,且为了保证一定的每小时尿量,帕瑞昔布组患者24h总入液量增加。

2.2妇科手术SnabesMC等8发现腹腔镜妇科手术后接受帕瑞昔布20mg2次/d的患者,与安慰剂组比较,术后2、3天SPI-24明显降低,PGESM显著提高。

SolteszZ等9阴式子宫切除患者术后48h分别给予帕瑞昔布40mg,2次/d和安乃近1g,每6h1次发现各时点（除了术后12h）两组间VAS评分及术后48h哌腈米特用量无显著差异,提示术后48h内帕瑞昔布40mg,2次/d和安乃近1g,每6h1次在子宫切除术中有等效的镇痛效果。

NgA等10在腹腔镜绝育麻醉诱导前给予帕瑞昔布40mg或双氯芬酸100mg直肠内给药,发现两者术后镇痛效果、镇痛药物用量及不良反应无显著差异。

2.3腹部手术TiippanaE等11给予腹腔镜胆囊切除（lapa-roscopiccholecystectomy,LC）病人扑热息痛4g1次/d或帕瑞昔布40mg,结果显示扑热息痛和帕瑞昔布在LC术后有等效的镇痛效果。

AkaraviputhT等12在LC术后病人中在麻醉诱导前给予帕瑞昔布20mg,12h后再次给药,发现术后24h内帕瑞昔布并未能改善镇痛效果,但是可以减少阿片类药物的用量。

国内吴跃等13人在胃癌患者术毕时给予帕瑞昔布40mg,#186#西部医学2011年1月第23卷第1期MedJWestChina,January2011,Vol.23,No.1发现较之安慰剂组,帕瑞昔布组术后2h内PCA按压次数减少,术后4、8、12、24hVAS评分明显降低,术后8、12、24hIL-6、TNF-A、血浆皮质醇及血糖水平显著低于对照组,可较好的抑制过度应激反应。

2.4头颈面部手术LeykinY等14麻醉前15min给予鼻内镜手术患者帕瑞昔布40mg或酮洛酸30mg,每8h1次,发现两组患者术后疼痛评分无差异,帕瑞昔布可以减少术后吗啡的用量及使用次数。

Mehlisch等15给予第三磨牙拔除术后6h经历中-重度疼痛的患者帕瑞昔布1、2、5、10、20、50、100mg,酮咯酸30mg或安慰剂,发现帕瑞昔布50、100mg起效时间快（11min内）,镇痛有效时间长于酮咯酸30mg,帕瑞昔布20100mg的镇痛效果相当于酮咯酸30mg。

很多学者在不同的手术中应用帕瑞昔布,但不是所有手术镇痛效果都很理想。

JonesSJ等16在颅骨切开术患者硬脑膜缝合时单次给予帕瑞昔布40mg,发现其术后镇痛效果几乎没有改善。

MissogiannisIC等17在体外冲击波碎石术中镇痛使用芬太尼或帕瑞昔布,发现芬太尼组90%患者能无痛的完成手术,而帕瑞昔布组仅1718%,给予额外镇痛后仅7815%患者能坚持完成手术。

3安全性3.1对胃肠道的影响帕瑞昔布并不增加消化道溃疡的发生。

StoltzRR等18随机给予92例健康老年志愿者帕瑞昔布40mg2次/d7d,酮咯酸15mg1次/d5d或安慰剂7d,内窥镜发现溃疡发生率分别为0%、3%和0%;损伤和溃疡总发生率分别为14%、90%和6%。

可见帕瑞昔布较之传统的NSAIDs无明显胃肠道毒性。

3.2对血小板的影响ScharbertG等19应用PFA-100血小板功能仪及血栓弹性测定研究几种NSAIDs对血小板的影响,发现扑热息痛和帕瑞昔布对血小板无抑制作用。

Noveck等20发现在老年及非老年患者中,帕瑞昔布均不影响血小板功能。

国内蔡宏刚等21研究发现帕瑞昔布术后镇痛对烧伤患者凝血功能无明显影响。

3.3对心血管系统的影响Nussmeie等22观察了1671名冠状动脉搭桥术后病人,发现与安慰剂组相比,帕瑞昔布/伐地昔布组心血管事件（包括心脏停搏、卒中、心肌梗死、肺动脉栓塞）发生率明显增高（210%vs015%）。

但是近期Schug等23综合分析了17个帕瑞昔布用于非心脏手术的研究,结果发现总的心血管事件发生率为0.44%（13/2966）,而安慰剂组为0137%（7/1915）,差异无统计学意义（P0105）,表明帕瑞昔布用于非心脏手术术后镇痛并不增加心血管事件风险。

对很多合并心血管并发症的老年患者,短期应用是安全的。

3.4对肾功能的影响帕瑞昔布术后镇痛对肾功能有一过性影响。

PuolakkaPA等24研究帕瑞昔布对腹腔镜子宫切除患者围术期肾功能的影响,发现对非老年患者,帕瑞昔布组的术后第一天的血肌酐、尿素、血清胱抑素-C、血钠、血钾、尿A-1微球蛋白等指标与安慰剂组无明显差异。

Wolfgangkopper等25对75例全髋置换或股骨干手术的老年患者,随机给予对乙酰氨基酚1000mg,帕瑞昔布40mg或生理盐水,研究发现帕瑞昔布组术后2h肌酐清除率轻度降低,而对乙酰氨基酚组和安慰剂组的肌酐清除率未见显著下降。

所有患者钠钾排出、尿白蛋白和A-1微球蛋白均呈一过性增高,肾脏球管功能术后均受到一过性影响,但各治疗组之间的差异小且没有临床相关性。

但是对于存在血容量减少、术后有肾损害因素或在围术期已给予肾毒性药物（如氨基甙类抗生素）,以及老年病人应慎用NSAIDs。

3.5对骨愈合的影响目前帕瑞昔布对骨愈合的影响罕有临床证据,多为动物实验。

AkritopoulosP等26给予股骨中断骨折术后小鼠1106mg/kg帕瑞昔布连续7天,X线检查发现术后28天及42天骨折愈合率降低,但无统计学差异,提示高剂量短期应用帕瑞昔布对骨折无影响。

Dimmen等27在胫骨骨折小鼠术后给与帕瑞昔布连续一周,发现术后第2、3周骨折处的骨密度减少,第6周后的骨密度无明显差异,考虑帕瑞昔布可影响早期骨折愈合,不影响晚期的骨折愈合。

Kelllinsalmi等28研究发现帕瑞昔布可以抑制破骨细胞的吸收活性,抑制破骨细胞的分化过程,抑制骨组织愈合阶段成骨细胞标记分子的表达,从而抑制间叶干细胞分化为成骨细胞的前体,并促进其分化为脂肪细胞系,减少了骨细胞的数量。

3.6过敏及变态反应ColanrediMC等29随机给予79名既往有NSAIDs过敏史（发生荨麻疹或血管性水肿）的患者帕瑞昔布40mg或安慰剂,研究未发现对帕瑞昔布的不良反应,考虑帕瑞昔布与其他的NSAIDs无交叉作用,高敏患者的耐受性尚可。

伐地昔布可引起严重的皮肤损伤（severecataneousad-versereactions,SCAR）,曾有死亡报道,具体表现为大疱性的多形红斑,包括中毒性表皮细胞坏死溶解和Stevens-Johnson综合征。

这种SCAR是型T细胞介导的延迟过敏反应,需要至少持续几天接触过敏原。

帕瑞昔布静脉注射后迅速代谢为伐地昔布。

目前有报道帕瑞昔布可引起多形性红斑,无SCAR报道,亦无致死的病例报道,原因考虑帕瑞昔布一般在术后13天使用,人体接触过敏原时间不足有关。

但是帕瑞昔布的结构中存在磺酰基,对磺胺过敏的患者仍需慎用。

4结论帕