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1、帕瑞昔布临床应用进展郑月钗 综述 陈 萍 审校(重庆医科大学附属第一医院麻醉科,重庆 400016)=摘要 非甾体抗炎药(non-steroid ant-i inflammatory drugs,NSAIDs)在术后镇痛中的应用日益广泛。由于传统NSAIDs 的胃肠道毒性和血小板抑制作用,临床应用受到限制。帕瑞昔布钠是唯一可静脉注射的选择性 COX-2 抑制剂,由于其胃肠道和血小板的安全性,正越来越广泛的应用于急性疼痛的控制。本文将对帕瑞昔布在术后镇痛方面应用和安全性作一综述。=关键词 帕瑞昔布钠;术后镇痛;COX-2 抑制剂=中图分类号 R 97 =文献标识码 A =文章编号 DOI:10.

2、3969/j.issn.1672-3511.2011.01.083 非甾体抗炎药通过抑制环氧化酶(cycloxygenase,COX)减少花生四烯酸(arachidonic acid,AA)转化成前列腺素(prosta-glandins,PGs)等炎症介质,达到抗炎镇痛的效果,是目前临床疼痛治疗常用的药物。传统的 NSAIDs 大部分为口服药物,由于胃肠道、血小板的不良反应限制了其在术后急性疼痛的应用,并且对于术后恶心、呕吐及不能进食的患者不是理想选择。帕瑞昔布是可以通过静脉注射或肌肉注射的选择性 COX-2 抑制剂,用于控制外科手术或创伤的急性疼痛。本文就其在术后镇痛方面临床应用和安全性作一

3、综述。1 药理作用帕瑞昔布钠为水溶性药物,是伐地昔布(Valdecoxib)非活性前体药物,化学结构是 N-4-(5-甲基 1-3 苯异唑-4-yl)苯基磺酰基 丙烷酰胺钠,本身没有抑制 COX-1 和 COX-2 的作用,但帕瑞昔布钠注射后被肝酶迅速水解,转变成伐地昔布4-(5-甲基-3-苯异唑-4-yl)苯磺酰胺 和丙酸。伐地昔布是高选择性 COX-2 抑制剂,对 COX-2 的抑制作用是 COX-1 的 28000倍,而塞来昔布是 375 倍 1。在治疗浓度时帕瑞昔布能选择性抑制 COX-2,抑制 PGs 的合成,发挥镇痛抗炎作用。帕瑞昔布静脉注射后快速转化为伐地昔布,半衰期(t1/2)

4、为 0 1 5 0 1 9h,给药达峰时间(tmax)为 0 1 5h;肌肉注射,t1/2为0125 0158h,tmax为 1 1 5h。单次静脉注射帕瑞昔布 20mg 或40mg 后伐地昔布血浆达峰浓度(cmax)比肌肉注射高 2530%。不论静脉或肌肉注射,伐地昔布血浆浓度时间曲线下面积 AUC24h 和 cmax 的均值跟剂量成正比。在中枢神经系统,单次静脉注射帕瑞昔布 40mg 后 15min 即可在脑脊液中检测到伐地昔布,17min 后可达到 IC50(Inhibitory Concentration50,即 1 1 57ng/ml)且浓度逐渐增加直到注射后 50min,浓度保持在

5、 6 14ng/ml 2。帕瑞昔布钠起效快且镇痛作用持久,单次静注 40 mg 后 7-13 min 出现镇痛作用,于 2 h 内达最大效果,单次给药后有效时间大于 6 h。单次 40mg 静注效果优于吗啡 4 mg 静注 3。单次肌肉注射 40mg 镇痛等效于吗啡 12mg 肌注,优于吗啡6mg4。2 临床应用帕瑞昔布作为多模式镇痛的重要组成,和其他镇痛药物联合应用,用于术后中重度疼痛的治疗,能降低术后疼痛评分,减少吗啡等麻醉性镇痛药物的用量,减少阿片类药物相关的副作用,提高病人满意率。2.1 骨科手术 Viscusi E R 等 5给予全髋置换术患者帕瑞昔布 20mg,2 次/d 或 1

6、次/d,或安慰剂,发现接受帕瑞昔布20mg 2 次/d 的患 者在 术后 2 5 天,24h 疼痛 强度 总和(summed pain intensity through 24h,SPI-24)明显降低,患者总体 评 价(patients.global evaluation of study medication,PGESM)提高;接受帕瑞昔布 20mg1 次/d 患者术后 3 4 天SPI-24 显著降低,术后 5 天 PGESM 明显提高。Jirarattana-phochai K 等 6发现腰椎手术患者术后接受帕瑞昔布 40mg,可减少 48h 吗啡用量达 39%,静息疼痛减轻达 30%

7、,提高患者主观的总体评价。Tanavalee 等 7对老年全膝置换患者术后 36h给予三次帕瑞昔布镇痛,发现术后 36h 均可达到满意的镇痛效果,VAS 评分均 3 分,阿片类药物的需求减少,但是术后第二次给药后发现帕瑞昔布组较安慰剂组血肌酐水平稍有升高,且为了保证一定的每小时尿量,帕瑞昔布组患者 24h 总入液量增加。2.2 妇科手术 Snabes M C 等8发现腹腔镜妇科手术后接受帕瑞昔布 20mg 2 次/d 的患者,与安慰剂组比较,术后 2、3天 SPI-24 明显降低,PGESM 显著提高。Soltesz Z 等 9阴式子宫切除患者术后 48h 分别给予帕瑞昔布 40mg,2 次/

8、d 和安乃近 1g,每 6h 1 次发现各时点(除了术后 12h)两组间 VAS 评分及术后 48h 哌腈米特用量无显著差异,提示术后 48h 内帕瑞昔布 40mg,2 次/d 和安乃近 1g,每 6h 1 次在子宫切除术中有等效的镇痛效果。Ng A 等 10在腹腔镜绝育麻醉诱导前给予帕瑞昔布 40mg 或双氯芬酸 100mg 直肠内给药,发现两者术后镇痛效果、镇痛药物用量及不良反应无显著差异。2.3 腹部手术 T iippana E 等11给予腹腔镜胆囊切除(lapa-roscopic cholecystectomy,LC)病人扑热息痛 4g 1 次/d 或帕瑞昔布 40mg,结果显示扑热息

9、痛和帕瑞昔布在 LC 术后有等效的镇痛效果。Akaraviputh T 等 12在 LC 术后病人中在麻醉诱导前给予帕瑞昔布 20mg,12h 后再次给药,发现术后 24h 内帕瑞昔布并未能改善镇痛效果,但是可以减少阿片类药物的用量。国内吴跃等13人在胃癌患者术毕时给予帕瑞昔布 40mg,#186#西部医学 2011 年 1 月 第 23 卷第 1 期 Med J West China,January 2011,Vol.23,No.1发现较之安慰剂组,帕瑞昔布组术后 2h 内 PCA 按压次数减少,术后 4、8、12、24h VAS 评分明显降低,术后 8、12、24h IL-6、TNF-A、

10、血浆皮质醇及血糖水平显著低于对照组,可较好的抑制过度应激反应。2.4 头颈面部手术 Leykin Y 等 14麻醉前 15min 给予鼻内镜手术患者帕瑞昔布 40mg 或酮洛酸 30mg,每 8h 1 次,发现两组患者术后疼痛评分无差异,帕瑞昔布可以减少术后吗啡的用量及使用次数。Mehlisch 等 15给予第三磨牙拔除术后 6h 经历中-重度疼痛的患者帕瑞昔布 1、2、5、10、20、50、100mg,酮咯酸 30mg 或安 慰剂,发现帕 瑞昔布 50、100mg 起 效时 间快(11min 内),镇痛有效时间长于酮咯酸 30mg,帕瑞昔布 20100mg 的镇痛效果相当于酮咯酸 30mg。

11、很多学者在不同的手术中应用帕瑞昔布,但不是所有手术镇痛效果都很理想。Jones SJ 等16在颅骨切开术患者硬脑膜缝合时单次给予帕瑞昔布 40mg,发现其术后镇痛效果几乎没有改善。Missogiannis IC 等 17在体外冲击波碎石术中镇痛使用芬太尼或帕瑞昔布,发现芬太尼组 90%患者能无痛的完成手术,而帕瑞昔布组仅 17 1 8%,给予额外镇痛后仅 78 1 5%患者能坚持完成手术。3 安全性3.1 对胃肠道的影响 帕瑞昔布并不增加消化道溃疡的发生。Stoltz RR 等18随机给予 92 例健康老年志愿者帕瑞昔布40mg 2 次/d 7d,酮咯酸 15mg 1 次/d 5d 或安慰剂

12、7d,内窥镜发现溃疡发生率分别为 0%、3%和 0%;损伤和溃疡总发生率分别为 14%、90%和 6%。可 见 帕 瑞昔 布 较 之传 统 的NSAIDs 无明显胃肠道毒性。3.2 对血小板的影响 Scharbert G 等 19应用 PFA-100 血小板功能仪及血栓弹性测定研究几种 NSAIDs 对血小板的影响,发现扑热息痛和帕瑞昔布对血小板无抑制作用。Noveck 等 20发现在老年及非老年患者中,帕瑞昔布均不影响血小板功能。国内蔡宏刚等21研究发现帕瑞昔布术后镇痛对烧伤患者凝血功能无明显影响。3.3 对心血管系统的影响 Nussmeie 等 22观察了 1671 名冠状动脉搭桥术后病人

13、,发现与安慰剂组相比,帕瑞昔布/伐地昔布组心血管事件(包括心脏停搏、卒中、心肌梗死、肺动脉栓塞)发生率明显增高(2 1 0%vs 0 1 5%)。但是近期 Schug 等 23综合分析了 17 个帕瑞昔布用于非心脏手术的研究,结果发现总的心血管事件发生率为 0.44%(13/2966),而安慰剂组为0137%(7/1915),差异无统计学意义(P 0 105),表明帕瑞昔布用于非心脏手术术后镇痛并不增加心血管事件风险。对很多合并心血管并发症的老年患者,短期应用是安全的。3.4 对肾功能的影响 帕瑞昔布术后镇痛对肾功能有一过性影响。Puolakka PA 等 24研究帕瑞昔布对腹腔镜子宫切除患者

14、围术期肾功能的影响,发现对非老年患者,帕瑞昔布组的术后第一天的血肌酐、尿素、血清胱抑素-C、血钠、血钾、尿 A-1 微球蛋白等 指标 与安慰 剂组 无明 显差异。Wolfgang kopper等25对 75 例全髋置换或股骨干手术的老年患者,随机给予对乙酰氨基酚 1000mg,帕瑞昔布 40mg 或生理盐水,研究发现帕瑞昔布组术后 2h 肌酐清除率轻度降低,而对乙酰氨基酚组和安慰剂组的肌酐清除率未见显著下降。所有患者钠钾排出、尿白蛋白和A-1 微球蛋白均呈一过性增高,肾脏球管功能术后均受到一过性影响,但各治疗组之间的差异小且没有临床相关性。但是对于存在血容量减少、术后有肾损害因素或在围术期已给

15、予肾毒性药物(如氨基甙类抗生素),以及老年病人应慎用NSAIDs。3.5 对骨愈合的影响 目前帕瑞昔布对骨愈合的影响罕有临床证据,多为动物实验。Akritopoulos P 等26给予股骨中断骨折术后小鼠 1 1 06mg/kg 帕瑞昔布连续7 天,X 线检查发现术后28 天及 42天骨折愈合率降低,但无统计学差异,提示高剂量短期应用帕瑞昔布对骨折无影响。Dimmen 等 27在胫骨骨折小鼠术后给与帕瑞昔布连续一周,发现术后第 2、3 周骨折处的骨密度减少,第 6周后的骨密度无明显差异,考虑帕瑞昔布可影响早期骨折愈 合,不影响晚期 的骨折 愈合。Kelllinsalmi等28研究发现帕瑞昔布可

16、以抑制破骨细胞的吸收活性,抑制破骨细胞的分化过程,抑制骨组织愈合阶段成骨细胞标记分子的表达,从而抑制间叶干细胞分化为成骨细胞的前体,并促进其分化为脂肪细胞系,减少了骨细胞的数量。3.6 过敏及变态反应 Colanredi MC 等 29随机给予 79 名既往有 NSAIDs 过敏史(发生荨麻疹或血管性水肿)的患者帕瑞昔布 40mg 或安慰剂,研究未发现对帕瑞昔布的不良反应,考虑帕瑞昔布与其他的 NSAIDs 无交叉作用,高敏患者的耐受性尚可。伐地昔布可引起严重的皮肤损伤(severe cataneous ad-verse reactions,SCAR),曾有死亡报道,具体表现为大疱性的多形红斑,包括中毒性表皮细胞坏死溶解和 Stevens-Johnson综合征。这种 SCAR 是 型 T 细胞介导的延迟过敏反应,需要至少持续几天接触过敏原。帕瑞昔布静脉注射后迅速代谢为伐地昔布。目前有报道帕瑞昔布可引起多形性红斑,无SCAR 报道,亦无致死的病例报道,原因考虑帕瑞昔布一般在术后 1 3天使用,人体接触过敏原时间不足有关。但是帕瑞昔布的结构中存在磺酰基,对磺胺过敏的患者仍需慎用。4 结论帕