热熔挤出技术及其在药物传递系统中的应用.pdf

热熔挤出技术及其在药物传递系统中的应用.pdf

《热熔挤出技术及其在药物传递系统中的应用.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《热熔挤出技术及其在药物传递系统中的应用.pdf（6页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

1994-2010ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreserved.http:

/热熔挤出技术及其在药物传递系统中的应用杨睿,唐星,黄惠锋（沈阳药科大学药学院,沈阳110016）摘要热熔挤出技术在提高难溶性药物溶出度,制备缓释、定位释药制剂以及局部给药制剂方面具有的突出优势,已成为制剂技术药物传递系统中的一个新热点,现综述热熔挤出技术的原理和近年来的研究应用情况。

关键词熔融挤出技术;缓控释制剂;固体分散体中图分类号R943141文献标识码A文章编号1003-3734（2007）04-0279-06Hot2meltextrusiontechniqueanditsapplicationinthedrugdeliverysystemYANGRui,TANGXing,HUANGHui2feng（SchoolofPharmacy,ShenyangPharmaceuticalUniversity,Shenyang110016,China）AbstractHot2meltextrusionhasbecomeoneofthehottestprocessingtechniquesinthearrayofdrugdeliverysysteminthepassingyears.Thistechniquehasamarkedsuperiorityinimprovingthedisso2lutionratesandsolubilitiesofpoorlywater2solubledrugsandprocessingthesustained2releaseandtargetortopicaldeliverysystemsofpharmaceuticals.Thispaperreviewstheprincipleandtheapplicationofthistechnique.Keywordshot2meltextrusiontechnique;controlled2releasedosageform;soliddispersions热熔挤出技术（hot2meltextrusiontechnique,HME）又可称为熔融挤出技术（meltextrusiontechnique）,是近年来欧美日等国大力开发的一种新制剂技术,主要用于提高难溶性药物的溶出度,制备缓控释制剂及局部给药制剂,并在上述方面显示出了独特的优势,作者对近期国外有关该技术的研究和应用情况作一综述。

技术原理与背景HME技术是将2种或2种以上的物料加入到逐段控温的机筒中,机筒内设置螺杆元件,螺杆元件从加料部位到机头顺次执行不同的单元操作。

物料在螺杆的推进下前移,在一定的区段熔融或软化,熔体在剪切元件、混合元件的作用下均匀混合,最后以一定的压力、速度和形状从机头口模挤出。

HME技术的基本思想是在一个轴向空间内连续设置多种单元操作,使多组分物料在经由这一空间的过程中粒径不断减小,同时彼此间进行空间位置的对称交换和渗透,最终达到分子水平的混合。

由入口处的多相状态转变为出口处的单相状态,并在出口处通过模孔对其赋型,单相物的性质是各组分性质的总和。

这个过程包含了共混改性和挤出成型2个方面。

HME技术原本是一种广泛应用于高分子改性成型（塑料、橡胶、电缆和橡塑共混）、食品加工、饲料生产和兽药开发等方面的工业化大生产技术,1966年Speiser等1人开始尝试将其应用于药学领域,但并未引起人们的足够关注,在随后的一段时期内,有关研究断断续续,进展迟缓。

进入20世纪90年代以后,这方面的研究逐渐活跃起来,在近几年形成了新的研究热点,HME技术也被定位成一种新奇的制剂技术。

制剂加工有2个主要的目的,一是成型,通过赋型剂和设备的作用,使制剂具有一定的外形;二是改性,将辅料或载体的性质赋予制剂,使药物具有理想的体内释药特性和工艺学特性。

而HME技术恰好将改性和成型合为一体,因此逐渐受到药学研究人员的青睐。

改性是通过熔融混合作用来实现的,当物料中的一种是药物,另外几种是载体时,就能制得固体分散体,实现速释、缓释和肠溶。

固体分散体挤出后,形成挤出物（extrudate）,根据口模形状的不同,挤出物只需一步切割,便可制得片剂、颗粒剂、膜剂和植入剂,实现成型。

熔融挤出机是实现HME技术的工具,可分柱塞式和螺杆式,柱塞式挤出机由于混合能力不强,逐渐被淘汰。

螺杆式挤出机分为单螺杆,双螺杆和多螺杆3种。

前2种是目前在制剂领域中应用最多的机型,下面分别予以介绍。

单/双螺杆挤出机都是由加料系统、传动系统、972ChineseJournalofNewDrugs2007,Vol.16No.4中国新药杂志2007年第16卷第4期1994-2010ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreserved.http:

/螺杆机筒系统、加热冷却系统、机头口模系统、监控系统及下游辅助加工系统构成。

螺杆机筒系统是挤出机的核心部分,2种螺杆式挤出机在螺杆构型、分区以及执行的单元操作上存在着明显的差异。

单螺杆挤出机采用整体式结构。

螺杆一般分为3个区段:

加料段（feedingsection）,输送固体物料。

压缩段或熔融段（com2pressing/meltingsection）,压缩物料并使之熔融。

计量段（meteringsection）,将熔融物料进行搅拌和混合,并定量定压将熔体向机头口模输送,该区段构型对产率影响较大。

单螺杆挤出机中各区段物料的存在状态见图1。

1固相;2液相图1物料在单螺杆挤出机中的存在状态双螺杆挤出机常采用积木式（组和式）结构,螺杆元件可以根据物料和工艺的需要进行增减和调整。

相对于单螺杆挤出机,它执行的单元操作更多,分区更灵活,比较常用的是一种五区分工模式:

固体输送区（feedingzone）输送并压缩固体物料。

熔融区（meltingzone）使压实的固体物料熔融。

混合区（mixingzone）同时进行分散性混合（dispersivemixing）和分布性混合（distributivemixing）,前者通过剪切作用,使物料的粒径不断减小,后者通过对称运动,将物料均匀混合,这样,就实现同种物料间的细化和不同物料间的匀化。

排气区（ventingzone）排出物料中夹带的水份和气体,保证挤出物的致密性。

熔体输送区（pumpingzone）实现熔体的输送与增压。

图2双螺杆挤出机的螺杆构型A和B分别为两根螺杆图3双螺杆挤出机的两种混合机制与单螺杆挤出机相比,双螺杆挤出机中物料的平均滞留时间短,停留时间的分布范围窄,所有物料在“”型机筒内经历的运动过程（见图4）大体相同。

在高剪切力和捏和力的作用下,物料的混合效果会更好一些。

同时,两根螺杆互相啮合,彼此刮擦,具有较高的自洁能力。

图4物料在双螺杆挤出机中的运动过程在制剂领域中的应用HME技术在制剂学中除涵盖固体分散体和局部给药制剂的应用范围外,还有许多其他的用途。

提高难溶性药物的溶出度提高难溶性药物溶出度的方法常用微粉化技术和固体分散技术。

药物微粉化以后,表面自由能较大,有自发聚结的趋势,降低了微粉化效果。

固体分散技术在改善药物溶出方面有突出的效果,但由于制备方法存在工艺复杂、重现性低、有机溶剂残留等问题2,工业化推广难度较大。

HME技术本身是一种工业化大生产技术,工艺简单,自动化程度高,不使用有机溶剂,恰好弥补了以上不足,又因为它具有独特的混合机理,使药物和载体达到了分子水平的混合。

通过优选载体,可以使药物以无定形状态分散在载体中或者以分子状态溶解在载体中。

因此HME技术用于制备速释制剂有着明显的优势。

Verreck等3用该技术制备了口服广谱抗真菌药伊曲康唑的速释型固体分散体,体外溶出度达到了物理混合物的45倍,给健康受试者服用后,其AUC是市售胶囊剂的2.3倍4。

HME技术和传统的熔融法都是在物料达到熔融状态的情况下来制备固体分散体的,但前者通过螺杆混合元件和剪切元件的有机组合,实现了混合作用、剪切作用与挤压作用的协同,使得药物更加均匀、紧密地分散在载体中,从而更大程度地提高了药物的溶出度,杨睿等5研究初步证明了这一点。

制备缓释制剂2.2.1骨架型将易溶性药物与不溶性或溶蚀性骨架在熔融条件下,以分子状态均匀混合,加压挤出,室温冷却后,固化的高分子即形成骨架,使药物分散于其中,得到骨架型缓释制剂69,这与其他方082ChineseJournalofNewDrugs2007,Vol.16No.4中国新药杂志2007年第16卷第4期1994-2010ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreserved.http:

/法制备的缓释制剂相比,具有较高的均匀性和致密性。

Crowley等6分别用HME技术和粉末直接压片技术制备了愈创木酚甘油醚的乙基纤维素（EC）骨架片,将两者作了对比研究后发现,HME技术制备的EC骨架片,内部孔径较小,孔隙率较低,体外释药规律与Higuchi模型较好吻合,释药速度远远慢于压制片。

Young等7在用HME技术制备茶碱缓释微丸的过程中也发现熔融挤出操作使骨架高分子的自由体积减小,导致药物释放更为缓慢。

这样,就有望通过HME技术制备出单位剂量更大、释药周期更长的缓释制剂。

Liu等8将熔融挤出物通过14目筛网制成粒子,与高速剪切熔融制粒法（high2shearmeltgran2ules）得到的粒子对比后发现,HME技术制得的粒子不仅释药缓慢,而且释放规律的重现性、粒子的含量均匀度、压片后的硬度,都高于后者,只是球形度差一些。

2.2.2骨架滚筒型（matrix2in2cylinder）亲水凝胶骨架片约占骨架型缓释制剂的60%70%,凝胶骨架片进入体内后,除受到胃肠液的溶解作用和流体力学作用外,还受到消化运动所产生的机械力的破坏,前2个因素可以用不同溶出介质和桨或篮的转动来模拟,后者可以通过在溶出杯设置不同数量的聚苯乙烯小球来模拟,但除了溶解作用外,体外模拟并不能准确地反映制剂在体内所受到的复杂和随机的力学作用,常常会出现体内外研究不相关的现象。

为了解决这一问题,比利时根特大学的Mehuys等9用HME技术开发了一种骨架滚筒型制剂,先将挤出机的口模设为环形,熔融的EC经过口模时变为筒状,切割成一定长度后,再将熔融的药物和骨架灌装于筒内,冷却即得。

这样,不溶性的EC筒就将内部的骨架保护起来,使其免受胃肠道的各种力学作用,而药物则从筒的上下开口端平稳释放。

研究表明,这种制剂对体外模拟的流体力学作用和机械破坏作用均不敏感,零级释药,进入体内后,平稳释药,释药方式与市售的多单元释药制剂相似。

制备定位释放制剂2.3.1胃内漂浮剂挤出机在食品行业常用来制作点心之类的膨化食品,内部含有大量气孔,受这一思想的启发,日本的Nakamichi等10用双螺杆挤出机制备了盐酸尼卡地平的漂浮剂,气孔的存在使制剂背上了无数个“小气袋”,持久漂浮于胃液中。

在研究中发现,仅有药物和高聚物并不能得到松胀的挤出物,必须加入第3种物质。

经过筛选发现,加入二水合磷酸钙后可以在挤出物中形成均匀致密的气孔。

孔径范围集中在1050m之间,孔隙率和孔径大小的均匀性正比于二水合磷酸钙的用量。

当二水合磷酸钙的用量为8%时,在胃液环境中可漂浮6h。

Nakamichi等10推测了二水合磷酸钙的作用,当药物与高聚物的熔融物在机筒内时,受到螺杆的高压作用,从机头挤出的瞬时,由高压区进入了常压区,根据克劳修斯2克拉珀龙方程,熔体的沸点将有下降的趋势,这时,固态的二水合磷酸钙相当于沸石,在熔体中引入了气化中