GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂大PK.pdf

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180糖尿病天地临床刊2012年4月第6卷第4期DiabetesWorld,Apr2012,Vol6,No.4临床综述doi:

10.3969/j.issn.1672-7851.2012.04.011在为大多数糖尿病患者制定个体化的治疗方案时，临床医生往往偏爱在生活方式干预的基础上首选二甲双胍。

目前，随着对2型糖尿病理解的深入，一系列新的降糖药涌现出来，使得2型糖尿病管理变得更加复杂。

最近，由美国糖尿病协会、美国临床内分泌学家协会、美国内分泌学会和欧洲糖尿病学会出版的糖尿病防治指南恰恰突出了这一点。

与既往不同的是，新版指南将以肠促胰岛素为基础的疗法（包括GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂）纳入2型糖尿病治疗的基本路径中，GLP-1受体激动剂在临床上的应用尤为广泛。

既往研究证实，GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂可以通过其独特的作用机制来调节血糖稳态，使得它们在2型糖尿病治疗中争得一席之地。

就2型糖尿病的治疗而言，患者的治疗方案往往需要个体化以降低药物的副作用。

鉴于此，医生在制定治疗方案时，需要考虑药物在调节血糖稳态和降低A1C水平方面的作用机制，以及药物对体重、胰岛细胞功能、空腹（FPG）和餐后血糖水平（PPG）的影响及其安全性、耐受性（尤其低血糖）、易用性和成本。

本文主要是通过七个前瞻性头对头临床试验，对以肠促胰岛素为基础的各类药物进行比较。

在这七个随机试验中，主要纳入了二甲双胍单药治疗血糖控制欠佳的患者。

试验总结见表1。

上述试验旨在帮助临床医生深入理解GLP-1受体激动剂（如艾塞那肽和利拉鲁肽）和DPP-4抑制剂（如西格列汀和沙格列汀）的共性和个性。

再次强调的是，上述DPP-4抑制剂的比较试验中并为纳入利拉利汀，该药仅在文章最后给予简要说明。

试验结果见表2。

降糖作用临床试验结果表明，就降低A1C而言，GLP-1受体激动剂药物中利拉鲁肽的作用优于艾塞那肽，GLP-1受体激动剂的作用优于DPP-4抑制剂中的西格列汀。

表2结果显示，26周后，利拉鲁肽组A1C7.0的人数超过艾塞那肽组；A1C基线水平10的患者治疗前后差异显著，但不受基线身体质量指数和既往降糖方案的影响。

与每日两次艾塞那肽（11mg/dl）相比，每日一次利拉鲁肽（29mg/dl）降低空腹血糖水平的作用更为明显，但早餐后降低餐后血糖水平的效果稍逊。

接下来进行了为期14周的延长试验，艾塞那肽组患者停用该药改为口服利拉鲁肽。

结果显示，与26周相比，由艾塞那肽改为利拉鲁肽的患者A1C和FPG水平进一步降低，而一直服用利拉鲁肽的患者血糖水平无显著差异。

上述试验结果还显示，连续两周每日两次服用艾塞那肽的患者FPG降低的幅度与连续两周每日一次服用西格列汀的患者相似，但PPG水平降GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂大PK里德作者单位：

美国威斯康星州慈济糖尿病中心181糖尿病天地临床刊2012年4月第6卷第4期DiabetesWorld,Apr2012,Vol6,No.4艾塞那肽对比利拉鲁肽（LEAD-6）艾塞那肽对比利拉鲁肽（LEAD-6延长阶段）艾塞那肽对比西格列汀利拉鲁肽对比西格列汀艾塞那肽对比西格列汀西格列汀对比沙格列汀主要终点从基线到26周A1C的变化26到40周A1C的变化2周后FPG和PPG的变化从基线到26周、52周A1C的变化第4周未调整的6hPPG波动从基线到18周A1C的变化设计26周、随机、开放标签、阳性对照、平行分组、多民族14周、扩展5周、随机、双盲、交叉、多中心26周、随机、开放标签、阳性对照、平行分组、多民族；扩展期至52周4周、单个中心、随机、开放标签、阳性对照、平行分组18周、多中心、随机、双盲、非劣效性试验患者（n）4643896166548801年龄（岁）188018701880357018基线水平A1C（）7.011.07.011.07.510.07.010.06.510.0基线水平BMI（kg/m2）4525454521.039.9基线治疗二甲双胍、磺脲类药物最大可耐受剂量或二者联合、至少连续服用3个月二甲双胍、磺脲类药物最大可耐受剂量或二者联合、至少连续服用3个月二甲双胍二甲双胍1,500/d，至少连续服用3个月二甲双胍和/磺脲类或甘精、地特、NPH胰岛素和/二甲双胍持至少连续服用3个月二甲双胍1,5003,000/d至少连续服用8周治疗磺脲类药物（剂量减少50）基础上：

*艾塞那肽5gBID，4周；后改为10gBID，22周或*利拉鲁肽0.6mgQD，1周；后改为1.2mgQD，1周；再改为1.8mgQD，24周磺脲类药物（剂量减少50%）基础上：

*服用艾塞那肽的患者改为利拉鲁肽0.6mgQD，1周；后改为1.2mgQD，1周；再改为1.8mgQD，12周或*利拉鲁肽的患者继续服用*艾塞那肽5gBID，1周；后改为10gBID，1周*西格列汀100mgQAM，2周*利拉鲁肽0.6mgQD，1周；后改为1.2mgQD，25周*利拉鲁肽0.6mgQD，1周；后改为1.2mgQD，1周；再改为1.8mgQD，24周*西格列汀100mg/day!

上述治疗持续至52周*停用磺脲类药物*改用甘精胰岛素直至FPG100mg/dl*艾塞那肽5gBID，2周；后改为10gBID，2周或*西格列汀100mgQD*二甲双胍联合甘精胰岛素*西格列汀100mgQD或*沙格列汀5mgQD表1头对头肠促胰岛素临床试验的目标和方法BID，一天两次；FPG，空腹血糖；LEAD-6，利拉鲁肽功效与作用的实验结果；QAM，每早一次；QD，一天一次。

182糖尿病天地临床刊2012年4月第6卷第4期DiabetesWorld,Apr2012,Vol6,No.4表2前瞻性临床试验结果183糖尿病天地临床刊2012年4月第6卷第4期DiabetesWorld,Apr2012,Vol6,No.4184糖尿病天地临床刊2012年4月第6卷第4期DiabetesWorld,Apr2012,Vol6,No.4低更为明显。

与此同时，将西格列汀改为艾塞那肽后，患者PPG水平进一步降低，降低幅度超过将艾塞那肽改为西格列汀组。

治疗26周后，服用利拉鲁肽1.2mg/d和1.8mg/d的患者A1C水平分别降低了1.2和1.5；服用西格列汀100mg/d的患者A1C水平降低了0.9。

与西格列汀组相比，服用1.2mg和1.8mg利拉鲁肽的患者FPG水平降低更为明显。

与26周相比，52周后艾塞那肽与利拉鲁肽、艾塞那肽与西格列汀和利拉鲁肽与西格列汀三组比较试验中，患者A1C和FPG水平与基线水平的差距无明显变化。

接下来进行了为期4周的开放标签试验，在二甲双胍和甘精胰岛素的基础上联用艾塞那肽或西格列汀，旨在使FPG进一步降至100mg/dl。

结果显示，与服用二甲双胍和甘精胰岛素的患者相比，二甲双胍、甘精胰岛素联合艾塞那肽或西格列汀组患者未调整的6hPPG水平降低幅度更为显著；不过，与基线水平相比，三组患者A1C水平均显著下降，但联合艾塞那肽的患者A1C下降的幅度明显高于仅服用二甲双胍和甘精胰岛素的患者。

为期18周的非劣效性试验中，患者在接受二甲双胍1,5003,000mg/d治疗基础上，分别服用降糖药西格列汀和沙格列汀。

结果显示，联合服用西格列汀和沙格列汀的患者A1C分别降低了0.6和0.5，两种药物降糖效果无显著差异。

结果分析显示，上述七个头对头临床试验的试验结果与既往GLP-1受体激动剂或DPP-4抑制剂与另一种降糖药进行的头对头比较临床试验结果一致。

即GLP-1受体激动剂单药治疗或联合一种和多种降糖药时，均可使患者A1C水平降低0.51.5，DPP-4抑制剂可在此基础上使A1C水平进一步降低0.51。

与艾塞那肽相比，利拉鲁肽降低A1C和FPG的作用更为明显，但降低PPG的作用稍逊。

与此同时，GLP-1受体激动剂降低FPG和PPG的作用显著优于DPP-4抑制剂。

对体重的影响上述试验结果显示，服用GLP-1受体激动剂的患者体重可减轻14kg，而DPP-4抑制剂组患者体重无显著变化。

为期26周的试验显示，艾塞那肽和利拉鲁肽组患者体重分别下降了2.9kg和3.2kg。

在为期14周的延长阶段，由艾塞那肽改为利拉鲁肽的患者体重进一步减轻了0.9kg，而一直服用利拉鲁肽的患者体重仅减轻了0.4kg。

在利拉鲁肽与西格列汀的头对头试验中，服用利拉鲁肽1.2mg和1.8mg的患者体重分别减轻了2.9kg和3.4kg；而服用西格列汀组体重减轻了1.0kg。

接下来的26周，这三组患者体重均无显著变化。

而52周后，与基线水平相比，三组患者体重分别相应减少了2.8kg、3.7kg和1.2kg。

在艾塞那肽和西格列汀的交叉比较中，连续两周服用艾塞那肽和西格列汀的患者体重分别减轻了0.8kg和0.3kg，其差别主要归因于热量摄取程度的不同（如：

艾塞那肽组-134千卡，西格列汀+130千卡）。

综上所述，就体重而言，与其它降糖药相比，GLP-1受体激动剂可以更好地减轻患者体重，而DPP-4抑制剂则有利于维持体重。

对心血管标志物的影响试验结果显示，与DPP-4抑制剂相比，GLP-1受体激动剂可以进一步改善心血管标志物（如血压和血脂）水平。

与安慰剂组相比，GLP-1受体激动剂组收缩压下降了17mmHg，舒张压无明显变化。

艾塞那肽和利拉鲁肽的比较试验结果显示，接受艾塞那肽每日两次10或利拉鲁肽每日一次1.8mg的患者，26周后收缩压降低幅度相似。

在接下来的14周试验延长阶段，将艾塞那肽改为利拉鲁肽的患者和一直服用利拉鲁肽的患者血压分别进一步降低了3.8mmHg和2.2mmHg。

与收缩压相比，舒张压降低幅度略低。

与此同时，服用西格列汀100mg和利拉鲁肽1.2mg或1.8mg的患者，26周后收缩压下降幅度小于1mmHg。

就血脂而言，这些药物除了会影响低密度和高密度脂蛋白胆固醇水平外，最重要的是影响甘油三酯的水平。

实验结果显示，西格列汀和利拉185糖尿病天地临床刊2012年4月第6卷第4期DiabetesWorld,Apr2012,Vol6,No.4鲁肽组（1.2mg和1.8mg）甘油三酯水瓶降低幅度相似，而艾塞那肽组较两组降幅较为明显；不过，26周后，利拉鲁肽1.8mg组甘油三酯的降低幅度明显超过艾塞那肽组。

但是，遗憾的是，目前尚无证据显示艾塞那肽、利拉鲁肽和西格列汀三种药物作为起始治疗对心血管标志物和临床的影响。

不过，既往试验证实，这些药物不会加重甚至可能降低心血管疾病的发生风险。

安全性和耐受性试验结果显示，GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂安全性和耐受性良好，但用于起始治疗还需谨慎。

低血糖风险众所周知，就糖尿病的治疗而言，低血糖事件已成为临床医生和2型糖尿病患者最为担心的问题。

目前已有证据显示GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂本身具有葡萄糖依赖作用（即低血糖期间不会刺激胰岛素分泌），患者低血糖发生风险较小。

但是，如果这两种药物联合磺脲类药物，则低血糖发生风险显著增加。

在为期26周的试验中，共有231名患者服用了艾塞那肽或磺脲类药物，其中两人发生了严重低血糖；而服用利拉鲁肽的患者没有发生上述不良事件。

与此同时，艾塞那肽和利拉鲁肽组分别有34和26的人发生了轻微低血糖；当这两种药物分别联用磺脲类降糖药时，轻微低血糖的发病率分别增加到42和33。

在艾塞那肽和西格列汀的比较试验中，两组均未发生严重低血糖事件，仅艾塞那肽组有一名患者发生了中度低血糖。

而且，值得庆幸的是，当这两种药物分别联合二甲双胍和甘精胰岛素时，同样没有发生严重低血糖事件。

在利拉鲁肽与西格列汀的比较试验中，利拉鲁肽1.2mg组发生了严重低血糖。

不过，利拉鲁肽1.2mg、1.8mg组以及西格列汀组分别出现了轻微低血糖，其相应的发生率为0.178件/患者-年、0.370件/患者-年和0.106件/患者-年。

接下来，西格列汀和沙格列汀的比较结果显示，西格列汀和沙格列汀联用二甲双胍