Aβ诱导氧化应激及抗氧化药物在阿尔茨海默病中的研究进展.pdf

Aβ诱导氧化应激及抗氧化药物在阿尔茨海默病中的研究进展.pdf

《Aβ诱导氧化应激及抗氧化药物在阿尔茨海默病中的研究进展.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《Aβ诱导氧化应激及抗氧化药物在阿尔茨海默病中的研究进展.pdf（6页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

邮诱导氧化应激及抗氧化药物在阿尔茨海默病中的研究进展官杰李浩（中困中医科学院西苑医院）摘要：

阿尔茨海默病（Alzheimersdisease，AD）的病因和发病机制十分复杂，至今尚不明确。

在众多发病学说中，p淀粉样蛋白（Betaamyloidprotein，Ap）级联学说在近十年问为越来越多的学者所认可，氧化应激学说也在AD的发生发展中起到举足轻重的作用，而AD诱发氧化应激、促进自由基的形成，损伤神经元，并反过来通过多种途径加强AB的神经毒性，引发AD神经病理改变是两种学说的共同点。

抗氧化类药物既可以抑制Ap沉积，又可以减轻AB诱导的氧化损伤，对AD的治疗具有良好的应用前景。

关键词：

阿尔茨海默病；p淀粉样蛋白；氧化应激；抗氧化类药物阿尔茨海默病又称老年性痴呆（Alzheimersdisease，AD），是一种常见的以进行性认知功能减退为特征的中枢神经系统变性疾病。

随着全球人口的老龄化，AD的发病率呈不断上升趋势。

目前关于AD的发病机制存在胆碱能学说、13淀粉样蛋向（Betaamyloidprotein，AD）级联学说、氧化应激学说、免疫与炎症学说、基因遗传学说、金属离子学说、钙代谢紊乱学说以及雌激素缺陷等在内的诸多学说。

其中，Ap级联学说在近十年间为越来越多的学者所认可，氧化应激学说也在AD的发生发展中起到举足轻罩的作用【，Ap诱发氧化应激、促进自由基的形成，损伤神经元，引发AD神经病理改变是两种学说的共同点。

现对近年来Ap诱导氧化应激在AD发病中的研究进展及抗氧化药物在AD防治中的作用进行探讨。

1Ap神经毒性作用概述AD的主要病理学改变为神经细胞外的老年斑（senileplaques，SP）、神经细胞内的神经元纤维缠结（neurofibrillarytangles，NFTs）及神经细胞和突触的丢失等【21。

其中，Ap是老年斑的主要成分。

Ap在AD患者脑内大量产生，并聚集以及沉积形成老年斑，是AD形成和发展的关键因素之一13J。

A13级联学说认为Af）是AD发病的中心环节，衰老、缺血、感染、炎症、氧化刺激及基因突变等多种因素均可增加Ap的产生和聚集，Ap的神经毒性作用极其复杂，可以通过多种途径对神经系统产生不同程度和类型的危害，并且这些途径之间具有相互关联、相互促进的关系。

Ap可以通过多种途径引起神经元凋亡：

现已明确的通路有，通过一种细胞膜受体与高度糖基化终产物受体（receptorforadvancedglycationendproducts，RAGE）结合，导致细胞内氧化压力升高，或自身产生自由基，通过损伤膜脂质而引起神经元退变；通过作用于细胞离子通道，引起细胞内钙离子（cE+）浓度升高；导致其他毒性分子发挥作用，如兴奋毒性氨基酸，诱导神经元凋亡；诱导神经胶质细胞产生细胞因子、肿瘤坏死因子和活性氮中问体等，介导神经细胞凋亡；其他还涉及可作为低亲和力神经营养因子受体p75NTR的配体，与之结合诱导神经元凋T一141；可激活多种半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶（caspase），后者在执行和控制细胞凋亡的过程中发挥着重要作用从而介导细胞凋亡，激活的caspase也能促进p淀粉样前体蛋白（fl-amyloidprecursorprotein，APP）裂解释放Aftt51，AB可通过诱导神经元异常藿新进入细胞周期而致神经元凋亡等【6l。

Ap可诱发细胞内钙稳态失衡及降低膜流动性。

Ap作用于细胞膜，与神经细胞膜表面的受体结合，引发ca2+内流，还可穿过脂质双层膜形成Ca2+选择性通道，大量转运Ca2+致胞内ca2+超载及神经元膜流动性降低。

Ca2+稳态失衡与神经元功能异常最为密切，胞内Ca2+增多可激活单胺氧化酶（MAOA），后者在催化某些神经递质脱氨基时会以副产物的形式产生过氧化物和自由基，从而促进氧化应激反应对神经细胞的伤害【71。

膜流动性降低会引起膜上的酶活性下降，膜受体功能范围缩小及活性降低，影响与神经传递有关的细胞膜内过程，从而对神经元造成伤害并影响大脑功能。

此外，AB可以致突触丢失、致胆碱能神经系统损伤，通过下调一氧化氮环磷酸鸟苷环磷酸腺苷反应元件结合蛋白路径，致使海马突触可塑性异常，引起学习记忆功能的下斛引，以及诱导炎症级联反应、诱导氧化应激反应等，最终导致神经元凋亡和痴呆。

2AB诱导氧化应激反应21AB诱发氧化应激、促进自由基的形成氧化应激发生于AD疾病进程的早期，显著早于神经元纤维缠结和老年斑病理特点的形成19l，自由基由生物体细胞在生理过程中产生，其重要作用之一是介导含氧物质生成活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）。

自由基增多是氧化应激的主要原因。

生理状态的自由基可以刺激细胞生长，一旦自由基产生和清除的平衡状态被打破，自由基堆积，对机体造成氧化损伤，则产生各种不良的后果。

脑组织是体内氧负荷最大的器官之一，其耗氧量占人体总耗氧量的20。

ROS和自由基被认为是引发包括AD在内的许多神经系统病变的重要原因。

AD伴有大量自由基生成，而清除自由基能力又不足，所以神经元受到自由基损伤不可避免，自由基生成与清除之间的不平衡是诱发AD神经病理改变的主要原因。

AD的氧化应激效应可由包括炎症因子、微管相关蛋白（Tauprotein，Tau）磷酸化在内的多种因素所诱导，其中，AD诱导的氧化应激起着关键性的作用。

一方面氧化应激可以促进Ap的生成和沉积，并上调AD分子伴侣；另一方面，Ap也加入自由基的氧化损伤过程【101。

Ap诱导产生的ROS可破坏细胞膜，促使脂质过氧化和膜蛋白损伤。

在神经细胞和胶质细胞胞膜上存在有RAGE，是AB的特异性受体，RAGE与Ap结合后，通过活化核因子r,B（nuclearfactorkappaB，NF-1cB）的转录能触发自由基的产生，阻断RAGE能抑制自由基的产生和A13的聚集。

AB与神经元或内皮细胞膜表面的RAGE结合导致细胞内氧化应激增强，从而导致细胞功能损害或死亡。

A13的趋化作用激活小胶质细胞使胞内ca2+超载诱发细胞毒性反应，产生更多的一氧化氮（nitricoxide，NO）等自由基。

AB自身作为自由基的供体在聚集过程中，在过渡金属离子催化诱导下产生ROS，使其37在细胞内积蓄。

线粒体是产生ROS和氧代谢的主要场所，也是ROS作用的重要靶点，Ap可通过产生大量自由基损伤线粒体的DNA、膜脂和蛋白质，使线粒体出现氧化损伤，造成线粒体功能缺陷J。

在AD患者脑内，Ap通过结合于线粒体内的乙醇脱氢酶（Apbindingalcoholdehydrogenase，ABAD），影响呼吸链的功能，促使ROS生成增多，线粒体功能缺陷加重，最终导致神经元死亡【12】。

AB引起的氧化应激反应可导致蛋白质、脂质、DNA、RNA等过氧化。

氧化应激反应可对蛋白质结构造成多种形式的修饰，如羰基化、硝基化等，氧化修饰蛋白随Ap分布于大脑区域的存在迄今仍在研究【13I。

Ap诱导的氧化应激反应可以加速APP水解，使Ap产生增多；可以改变Ap结构，使其不易被降解；并能降低溶酶体中蛋白水解酶活性，从而促进胞内溶酶体中A13水平不断上升。

AB嵌入溶酶体膜后破坏其稳定性，最终引发细胞凋亡114l。

Hamel等【l5l认为APP转基因小鼠过量表达Ap，过量的Ap诱导氧化应激，引起脑功能的下降。

低氧通过过度表达低氧诱导因子lQ显著增加13位点剪切酶l（p-siteAPPcleavingenzymel，BACEl）基冈转录，导致BACEl和AB产生增多。

Guglielmotto等116l通过体内外研究发现，低氧通过双相机制上调BACEl表达，早期上调依赖于线粒体中ROS的产生，之后BACEl的表达由低氧诱导因子la的激活而引起。

研究证实氧化应激是AB聚集的一个基本机制。

22AD氧化应激相关因子探讨NO广泛分布于生物体内各组织中，特别是神经组织中，是记忆形成过程中主要的神经递质之一【l7I，NO有一定的细胞保护作用，若NO在脑中降低到一定阈值以下，则无法发挥其保护作用，从而提高Ap介导的损伤【哺】；但NO作为自由基，其含量升高也具有一定的神经毒性。

超氧化物歧化酶（SuperoxideDismutase，SOD）是一种含有金属元素的活性蛋白酶，以铜和锌、或锰、铁、镍作为辅凶子，是一类牛物体内天然存在的氧自由摹清除剂。

丙二醛（Malondialdehyde，MDA）是脂质过氧化的主要降解产物，具有细胞毒性，可严重损伤细胞膜结构导致细胞损害，其含量的多少间接反映了机体细胞受自由基攻击的严重程度，即可反映痴呆状态下机体的脂质过氧化程度。

Boll等【吟】对患有任意一种多发神经退行性疾病的患者的脑脊液（CSF），量化其脂质过氧化和其他氧化产物、抗氧化酶及辅因子活性，发现作为NO终末产物的亚硝酸盐和硝酸盐总和在AD患者中增加，含铜和锌的SOD在AD患者中显著减少。

此外，研究i20】发现AD患者血浆MDA浓度显著高于健康对照组，表明AD患者存在氧化损伤。

MaSsaad等【2lJ提出过度表达SOD2可以保护AD模型T92576小鼠的AD相关细胞病理和记忆损害的假说，并进行验证，评价了过表达SOD2的4月龄到16月龄T92576小鼠的认知功能，发现过表达SOD2能够降低海马超氧化物，防止AD相关学习记忆障碍，减少Ap斑块。

并发现SOD2过表达不影响Apl42和Apl40的绝对值水平，而是显著减少二者比例，从而改变其平衡减少淀粉样Ap形成。

李梅等【22】报道用放射免疫法测定9月龄APP695V717I转基因小鼠脑皮质SOD活性较正常对照组显著降低（PO05），脑皮质MDA含量显著升高（P005），表明APP转基因小鼠脑内存在氧化应激损伤。

此外，对非转基因AD小鼠模犁的研究【23J也发现其小鼠脑内存在氧化损伤，抗38氧自由基能力下降（SOD活性降低），脂质过氧化反应增强（MDA含量增多），反映了AD氧化应激学说的发病机制。

3AD中抗氧化应激的药物治疗目前，大多数关于AD的治疗方法力图在一定程度上延缓疾病的发生，改善行为能力和临床症状，提高生活质量，减慢疾病的进展速度，迄今为止尚未找到根治AD或逆转AD病变进展的有效药物。

近年来，临床主要涉及针对神经介质系统，包括乙酰l|H碱系统、去甲肾上腺素能系统、五羟色胺能系统及受体系统，采用神经肽及胺能增强剂、胆碱能增强剂、受体刺激剂以及脑血管扩