喜树碱类抗癌药物的研究进展.docx
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喜树碱类抗癌药物的研究进展
南京师范大学
研究生课程学习考试成绩单
（试卷封面）
院系
化学与材料科学学院
专业
分析化学
研究生姓名
王坤
学号
111102026
课程名称
材料化学
授课时间
2011学年度1学期
周学时
2
学分
2
简
要
评
语
考核论题
喜树碱类抗癌药物的研究进展
总评成绩
（含平时成绩）
备注
任课教师签名：
批改日期：
注：
1、以撰写论文为考核形式的，填写此表，综合考试可不填；
2、本成绩单由任课教师填写，填好后与作业（试卷）一并送院（系）研究生秘书处；
3、学位课总评成绩须以百分制记分。
喜树碱类抗癌药物的研究进展
王坤
（111102026分析化学化学与材料科学学院）
摘要：
喜树碱类药物是用于临床的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，是继紫杉醇后又一个很有发展前途的抗癌药，已成为目前抗癌药物中研究的热点。
20-（S）-喜树碱（CPT）是一种具有广谱抗癌活性的生物碱，其抗癌活性主要体现在CPT的内酯环能够与DNA拓扑异构酶І结合并异化DNA拓扑结构，进而诱导肿瘤细胞的凋亡。
然而，喜树碱内酯环在生理环境下极易水解开环形成羧酸盐，导致药物失活；同时喜树碱本身所存在的水溶性差、对正常机体组织毒副作用大等缺点也极大限制了CPT的临床应用。
因此，针对提高CPT稳定性、水溶性及靶向性的改性研究对推广CPT的临床应用具有重要意义。
本文主要介绍了最近几年关于喜树碱改性方面的一些工作，包括针对CPT的A、B和内酯E环上活泼氢改性得到的小分子衍生物及前体药物，以及利用共价或非共价键合作用设计合成的聚合物或天然大分子以及胶束等可担载喜树碱的给药系统等
关键词：
抗肿瘤药物；喜树碱；作用机理；改性
喜树为山茱萸目珙桐科乔木植物，是我国特有的一种高大落叶乔木，广泛分布于长江流域及西南各省区。
1966年美国的MonroeE.Wall首次从喜树茎的提取物中分离出喜树碱（camptothecin,CPT），随后人们研究发现喜树碱对胃肠道肿瘤、膀胱癌、肝癌和白血病等恶性肿瘤[9]均有一定疗效。
但它也产生了一定的副作用包括骨髓抑制、呕吐、腹泻和严重的出血性膀胱炎等，在随后的十多年间相关研究大大减少，临床应用几乎陷入停顿。
直到1985年发现喜树碱能阻断拓扑异构酶Ⅰ（TopoⅠ）的合成，TopoⅠ是一种与细胞分裂密切相关的一种酶，阻断这种酶的产生即可阻止癌细胞的生长，说明喜树碱的作用靶标是TopoⅠ而不是拓扑异构酶Ⅱ（TopoⅡ），这正是喜树碱独特的抗癌机制，从而使喜树碱的研究进入了一个全新的阶段。
喜树碱衍生物类化合物已成为继紫杉醇[16]之后另一种天然植物来源的最重要的抗癌药，目前美国、日本、法国、德国、韩国和意大利的喜树碱及其衍生物研究在世界上处于领先地位。
本文主要从喜树碱小分子改性衍生物以及大分子共价或非共价键修饰的载药体系两个方面出发，综述了喜树碱功能化改性的研究进展及发展趋势望。
1喜树碱的理化性质
1.1喜树碱的分子结构
喜树碱的分子式为C2OH16N2O4，分子量348.34，由4个六元环和1个五元环构成，且在E环有1个不对称中心（20S构型）（图1）。
化学名为（S）-4,9-二羟基-4-乙基1H-吡喃-（3',4',6,7）氮茚（1,2b）-喹啉-3,14-（4H,12H）-二酮，属于喹啉类生物碱[5]。
图1喜树碱的环结构和碳序号
1.2CPT的理化性质
喜树碱为淡黄色针状晶体，熔点高达264~267℃；喜树碱类生物碱不溶于水，难溶于一般溶剂，可溶于氯仿、乙醇、乙酸、乙酸乙酯。
喜树碱的化学性质也不同于普通的生物碱,其没有明显的碱性，属于中性的喜树碱[1]。
与一般生物碱试剂无反应，如常用的检测试剂：
得拉盖道夫（Dragendorft用碘化铋钾试验生物碱形成特性及加成化合物的结晶）和苯酚（FeCl3）试剂，呈阴性；吲哚分析，负反应；与各种酸不形成结晶盐；也不能用重氮甲烷或二甲基硫酸酯进行甲基化；其内酯环可被氢氧化钠在室温下打开生成盐，酸化后又重新生成喜树碱，溶于硫酸显黄绿色，紫外线下显黄绿色荧光。
喜树碱易转化成乙酯或氯代乙酯，氯代乙酯与碘化钠-丙酮反应形成碘代乙酯[7]。
2喜树碱抗癌作用机理
虽然喜树碱存在着诸多不利于临床推广使用的缺点，然而20世纪80年代，喜树碱独特的抗癌机理：
与DNA的拓扑异构酶Ⅰ作用，影响DNA的复制和RNA的转录过程的发现使其再度被认为是一类具有良好应用前景的抗癌药物而得到广泛研究。
DNA拓扑异构酶存在于细胞核中，可与DNA主链上的磷酸二酯基团共价结合形成可瞬间断裂的二元复合物，连接键的断裂将超螺旋DNA结构中的扭力释放出来，进而形成具有正常拓扑结构的DNA链。
根据拓扑异构酶是与单链还是双链DNA作用将其分为topⅠ型和topⅡ型。
目前发现的抗癌药物主要都是与Ⅱ型DNA拓扑异构酶作用，而喜树碱则是唯一一种得到广泛研究的Ⅰ型DNA拓扑异构酶抑制剂[2-4]。
在DNA的复制和RNA的转录过程中，型拓扑异构酶的酪氨酸羟基与单链DNA上的3'-磷酸盐反应，进而形成可分裂的二元复合物。
正常情况下，该连接键会瞬间断裂，从而完成DNA的复制或RNA的转录。
但是，当喜树碱等topⅠ抑制剂存在时，会与DNA-topⅠ二元复合物非共价结合，形成CPT-topⅠ-DNA三元复合物，长时间作用会使细胞复制过程出现致命的此类三元复合物，结果导致细胞凋亡。
由于CPT抗癌机理的独特性以及作用过程中不需要能量辅助因子ATP或NAD等，其应用前景被广泛看好。
然而，早期的CPT衍生物，如10-羟基-喜树碱，在体外实验中表现出良好的活性，临床效果却较差。
后期改性的衍生物如托普替康等对结肠癌等表现出较好的体内抑制活性但对脑癌等效果也较差CPT与拓扑异构酶Ⅰ的作用过程如图2所示[13,14]。
图2喜树碱抗癌作用机理示意图
3喜树碱改性
喜树碱改性过程中，必须保持内酯E环的完整性和CPT的（S）-型手性构型。
其中，喜树碱小分子衍生物和大分子给药体系是两种既能保持CPT抗癌活性又能增加水溶性、稳定性，降低毒副作用的改性方法。
3.1喜树碱小分子衍生物
3.1.1喜树碱A、B、E环的改性
20世纪80年代，随着喜树碱的独特抗癌机理被发现，研究主要集中在对喜树碱活性位点的化学改性上。
研究发现，喜树碱A环上的9~12号位氢以及B环上的7号位氢相对较为活泼，在有效催化剂作用下，通过硝化、氧化、取代、酯化反应等可合成较为活泼的喜树碱衍生物。
特殊基团的引入不仅可有效改变CPT的溶解性，增加稳定性，还可以在此基础上进行更多的改性除此之外，桥接键、扩环反应等也常用于喜树碱改性中[6]。
与A、B环相比，喜树碱的CD环较稳定，因而相关改性研究尚未见报道E环的完整性和稳定性是喜树碱发挥抗癌活性的关键因素，但对E环氢的改性较难协调好内酯环稳定性和抗癌活性之间的关系。
随后发现20位羟基的酯化反应不仅能提高喜树碱的溶解性和抗癌活性，同时内酯环稳定性也得到极大改善9号位被三级胺取代的托普替康（topotecan）以及7号位和10号位分别被乙基及二哌啶氨基甲酸酯取代的依立替康（irinotecan）是喜树碱小分子衍生物中的成功代表。
表1总结了喜树碱A、B、E环小分子衍生物的结构特点及优缺点和应用[8]。
近几年关于喜树碱小分子改性方面的研究热情与20多年前相比已有所减少，目前更多的研究集中在对已有的小分子衍生物的临床疗效的测评和治疗方式的优化上。
表1喜树碱A/B/E环活泼氢改性衍生物的优缺点及其应用
结构特点
优点
缺点
应用
10-OH-CPT
十号位氢被羟基取代
系统毒性特别是肠胃毒性低
溶解性不足
水解严重
托普替康
九号位氢被三级胺取代
溶解性好，给药方式可多样，毒副作用较低
晚期卵巢癌、小细胞型肺癌
依立替康
7号位氢被乙基取代，10号位氢被二哌啶氨基甲酸酯取代
前药释药机理，毒性低，抗癌活性高
酶催化转化效率高低不均，类胆碱痢疾频发，易生成SN-38G（糖苷化），毒性大，易使细胞产生抗药性
肺癌、脾癌、胰腺癌等消
化系统癌症
9-AC
9号位氢被氨基取代
细胞内外抗癌活性高
毒副作用大
放疗敏化剂
9-NC
9号位氢被硝基取代
抗癌活性较好
溶解性低，稳定性低，毒副作用大
放疗敏化剂
Lurtotecan
7号位氢被甲基哌嗪取代，二亚甲基氧桥接10/11号位
水溶性好
毒副作用小
抗癌活性低
10,11-
methylenedioxycamptothecin
亚甲二氧基桥接10,11号位
肠胃毒性低
半衰期降低、AUC降低
酯化后前药体系抗癌效
果好
Morpholino
camptothecin
9,10号位被吗啉环桥接
保持TOPⅠ毒性的同时，溶解性增大
Exatecan
7,9号位被含氨基的六元环桥接，10、11号位
被甲基和F取代
内酯环稳定性高，水溶性高
I、II期临床实验数据不理想
非小细胞肺癌/卵巢癌/子宫内膜癌/肝癌/胸腺癌/小细胞膀胱癌
Belotecan
7号位被N-异丙氨基乙基取代
水溶性好，抗癌活性高，毒副作用较小
小细胞肺癌，卵巢癌，胃癌
Silatecan
7号位被有机硅烷取代
可穿越血脑屏障，口服给药
半衰期较短
Diflomotecan
六元内酯环变为七元β内酯环
内酯环稳定性好
病人反应参差不齐
3.1.2喜树碱的前体药物
小分子前药（prodrug）是一类不同于大分子载药体系的药物改性方式，它一般需要利用人体自身对该前药的某些特殊官能团的刺激响应机制，使小分子前药体系在达到靶向部位之后才将药物释放而小分子则被机体吸收降解。
与未改性药物相比，小分子前药不仅降低了药物对正常细胞的毒副作用。
增加药物的稳定性和水溶性，同时机体自身代谢使药物释放行为更理想。
前药体系的刺激响应机制多种多样，如酶催化型、氧化还原敏感型、pH敏感型等。
已经获得临床应用的依立替康即是一种喜树碱小分子衍生前药体系的成功例子，它利用肿瘤细胞的羧酸酯酶2（hCE-2）含量高于正常细胞这一特点，使前药在hCE-2和肝微粒体（humanhepaticmicrosomes）作用下代谢为7-乙基-10-羟基-喜树碱而发挥药效。
肽酶对肽键的敏感释放也是一种常见的前药设计机制。
如Henne等设计的叶酸介导的靶向及S~S还原敏感型可控释放的喜树碱前药体系，也是利用肿瘤细胞内叶酸和谷胱甘肽的过度表达，达到靶向和可控释放的双重功效。
然而由于病人之间的个体差异，使人体内的酶含量也不尽相同，导致病人对酶敏感型前药的反应也参差不齐，对此Ohwada等研究了一种水溶性的pH敏感型前药体系，可获得较为单一的生物学数据，目前正在进行I期临床试验Endo等也设计了一种pH敏感的的前药体系，有望实现临床应用[10]。
3.2喜树碱的控制释放体系
随着纳米科技的蓬勃发展，纳米材料的小尺寸效应使其穿越人体天然屏障而进入细胞成为可能通过共价或非共价键作用将CPT与这些纳米尺寸的功能性大分子相连，形成纳米载药体系是喜树碱改性的另一重要途径。
纳米载药体系一方面可以提高药物稳定性和溶解性及生物利用率，另一方面还可以利用肿瘤细胞对大分子良好的通透效应和对某些修饰基团的靶向选择性，使复合体系进入细胞膜杀死癌细胞。
常用到的大分子载药体系主要包括聚合物纳米颗粒、聚合物胶束、水凝胶、微乳液等。
3.2.1喜树碱的纳米微球制剂
用于运载喜树碱的大分子纳米颗粒主要是聚合物，因为聚合物纳米颗粒尺寸可控，结构可自行设计，同时链段上活性位点较多，可进行多样化改性，被广泛用于制备CPT载药系统
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