中国肾移植受者免疫抑制药物应用上海共识.docx

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中国肾移植受者免疫抑制药物应用上海共识

中国肾移植受者免疫抑制药物应用上海共识

引言

肾移植目前已被公认为救治终末期肾病的最佳治疗选择，而免疫抑制剂的应用是同种异体肾移植不可缺少的重要技术。

新型强效免疫抑制剂的不断推出和抗体诱导技术的应用，使器官移植后近期的急性排斥反应显著减少，肾移植患者短期生存率明显改善。

然而，根据欧美器官移植临床大规模的调查研究显示，同种器官移植患者长期生存率仍不理想，所有与免疫抑制剂应用相关的不良事件，尤其是对移植器官的不良影响成为肾移植患者长期生存的主要障碍。

无可否认，由于免疫抑制剂在同种异体肾移植中处于至关重要的地位，因此免疫抑制方案的设定及应用是否得当、剂量及浓度是否适宜，将显著影响移植受者及其移植器官的短期和长期生存。

目前，肾移植的免疫抑制剂应用在临床中依然存在诸多问题。

我们旨在以循证医学证据为导向，以肾移植受者免疫抑制剂应用安全、有效为原则，将免疫抑制剂应用相关的一些重要问题（并非所有问题），归纳成一个专家意见或建议的共识性文件，为肾移植免疫抑制剂的临床应用提供参考依据，使其应用更为合理，防治急、慢性排斥反应更为有效，从而达到药物疗效的最优化和药物不良反应的最小

1〉肾移植受者免疫抑制药物应用总体原则

1.移植免疫耐受技术目前在肾移植临床尚未建立，因而所有肾移植受者都需要长期服用免疫抑制剂预防移植肾排斥反应

移植免疫的基础理论清楚表明，人体内长期存在的记忆T细胞尚不能被清除，现阶段肾移植受者不具备肝移植受者免疫耐受的机制。

对肾移植受者而言，耐受是暂时的（肾移植同时行供者骨髓移植可能例外）。

尽管临床有时可见到“依从性不佳”的肾移植受者“自动”停用了所有免疫抑制剂，并在一定时期内没有发生排斥反应，但这种情况并不持久和安全。

患者可能在一次感染或严重的创伤后，移植排斥机制将被激活，耐受终将被打破。

这已被国内外许多临床病例所证实。

因此，目前肾移植受者长期维持免疫抑制治疗是必须的，只是维持剂量与方案有所差别。

2.肾移植要取得长期良好的移植效果，应选择“优化”的免疫抑制剂组合方案传统的免疫抑制剂方案面临“优化”需求，新型免疫抑制剂的应用可能又带来新的免疫抑制剂组合方案。

临床制订免疫抑制剂方案时，可以有多种组合与选择，但应符合下列原则：

●降低急性和慢性移植肾排斥反应；

●减少免疫抑制剂的毒副反应

●减少肾移植后感染发生率；

●减少肾移植后肿瘤发生率；

●促进肾移植受者和移植器官的长期存活；

●有良好的成本-效益比。

肾移植受者在移植后不同阶段要解决的主要问题并不相同，不同时间段免疫抑制剂应用的重点因而也并不一致。

早期是降低急性排斥反应（AR），后期减少慢性移植肾失功，减少所有药物相关的不良事件发生，促进移植肾及移植受者的长期生存。

因而，移植医师宜根据移植后不同阶段的重点问题调整免疫抑制剂的应用。

3.维持移植受者“适度”的免疫抑制，防止“免疫抑制不足”与“免疫抑制过度”对移植受者的不利影响

近年来大量循证医学的证据表明，肾移植受者“免疫抑制不足”可能导致移植受者和移植肾诸多危害和不良后果，包括AR、亚临床排斥反应（SCR）和慢性排斥反应（CR），亦可导致移植器官免疫损伤，引起诸如移植肾功能下降、移植肾失功、受者致敏等严重不良后果，以及造成再移植困难甚至受者死亡。

而“免疫抑制过度”又会增加移植受者发生获得性和机会性感染及肿瘤的危险。

感染可通过直接和间接途径导致免疫应答改变，诱发急、慢性排斥反应，引起动脉粥样硬化和移植物功能衰竭，以及诱发肿瘤等不良后果。

严重的感染可导致移植受者死亡。

移植医师应尽可能动态权衡“排斥”与“感染”风险，以及免疫抑制剂效果与不良反应的风险。

4.免疫抑制剂的个体化应用

对不同肾移植个体应用最适合的免疫抑制剂组合和剂量，使免疫抑制剂达到剂量与疗效的最优化，不良反应最小化。

“个体化原则”是目前及未来器官移植领域免疫抑制剂临床应用的趋势。

一种免疫抑制剂方案不可能适合所有患者。

肾移植受者的免疫状态、遗传背景、基因多态性，与供者免疫及非免疫因素的相互作用等诸因素不尽相同，因而应当力求实行免疫抑制剂个体化应用。

未来需要解决的核心问题是建立器官移植受者免疫状态的实时监测、识别与评价指标体系。

现阶段，治疗药物浓度监测（TDM）是目前监测移植受者免疫抑制状况的一种切实可行的重要工具，建议给予有效利用。

免疫监测尚处于发展阶段，可以结合供受者免疫和非免疫等多项因素，药物基因多态性、药物基因组学、药物蛋白组学、药物代谢组学和药物毒理动力学等资料，以及患者的病情动态变化，作为免疫抑制剂个体化应用的重要参考依据。

5.医师的经验与循证证据相结合

移植临床实践及循证医学的资料表明，经验必须与循证证据相结合。

移植临床医师应逐渐摆脱单纯依靠经验应用免疫抑制剂的习惯，由“经验型”转向“科学型”。

在对免疫抑制剂剂量及应用方案做出重要变更或调整时，尤其应予注意。

移植肾穿刺病理活检是重要的循证医学资料，应作为免疫抑制剂调整的重要参考依据。

新型免疫抑制剂不断问世并应用于移植临床，新的变化随之产生。

新的药物组合中，免疫抑制剂的各组分血药浓度参数也随之发生了新变化。

因此，旧的经验可能不再适用，更新知识、更新观念、获取更多、更新的循证医学资料，将给肾移植受者带来更多益处。

6.知悉与了解各种免疫抑制剂可能出现的不良反应、药物相互作用、血药浓度参考值、血药浓度的影响因素、主要免疫抑制剂的药代动力学参数等资料，以利于临床合理应用及有效解决免疫抑制剂应用过程中出现的各种相关问题。

建议在应用新的免疫抑制剂前仔细阅读药物说明书，并详细了解相关的循证医学资料。

2〉肾移植受者术后早期主要基础免疫抑制剂及方案

为改善移植肾长期存活及减少免疫抑制剂长期应用的毒性反应，目前出现了多种免疫抑制策略及免疫抑制剂组合方案，但近年来有多项国际多中心临床试验及其大量循证医学资料表明：

1.钙调磷酸酶抑制剂（CNI）——环孢素A（CsA），他克莫司（Tac）和吗替麦考酚酯（MMF）等抗增殖类药物依然是肾移植后早期（肾移植后3个月内）常规免疫抑制剂方案中的基础用药。

2.CNI加MMF等抗增殖类药物是用于肾移植后早期的主要及成熟免疫抑制剂方案。

在通常情况下，CNI与MMF等抗增殖类药物组合再联合泼尼松（Pred），形成常规三联免疫抑制剂方案。

为减少移植术后早期AR的发生建议：

1.除非有确定的证据表明患者是免疫低危状态，或移植肾穿刺活检无AR和SCR表现，或患者存在皮质类固醇应用的高危险性或禁忌，在肾移植后早期不用或撤除皮质类固醇应十分慎重。

2.在肾移植后早期不用CNI，采用雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂为主的免疫抑制剂组合（如SRL/ERL+MMF+Pred方案）宜谨慎。

应严格选择应用对象，并进行严格的随访与监测（包括免疫抑制剂TDM）。

应用这类免疫抑制剂，应特别注意移植后早期AR的防治、手术创口的愈合及药物不良反应的防治。

3〉肾移植受者抗体诱导治疗

围手术期肾移植受者抗体诱导治疗的目的：

1.降低早期移植肾AR发生率或减轻AR强度；

2.有助于降低移植肾功能延迟恢复（DGF）发生率；

3.肾移植后早期需要CNI避免应用或减量应用，或皮质类固醇避免应用时，抗体诱导治疗作为过渡策略，预防AR发生，维持移植肾功能稳定；

4.肾移植后早期，临床诱导移植耐受策略应用的需要。

抗体诱导治疗的主要优点是：

1.短程应用，疗效确定，有助于减少AR及DGF发生率，使肾移植后早期其他免疫抑制剂用药减少，使移植受者复杂问题的临床处理变得相对简单。

循证医学资料亦表明，抗体诱导治疗能使移植患者平均住院时间缩短。

2.抗体诱导治疗使移植术后患者近期避免CNI大剂量应用而致肝、肾毒性，避免皮质类固醇大剂量应用导致胰岛功能损害。

抗体治疗的主要缺点是：

1.价格贵；

2.有发生抗体不良反应的风险；

3.巨细胞病毒（CMV）感染及其他机会性感染危险性增加。

肾移植后是否需要行免疫抑制的诱导治疗？

如何选择适应证？

需要权衡有利和不利诸多方面因素后决定。

肾移植后早期，如移植肾无功能或延迟恢复，在这一阶段可能合并AR发生，或以后CR发生的危险性增加，这些患者可能更得益于抗体诱导治疗。

此外，免疫高危、再次移植、“边缘性供肾”等移植受者或供者复杂因素存在时，肾移植术中应用抗体诱导治疗可能给患者带来更多益处。

应用抗体诱导治疗应注意以下几点：

1.个体化应用：

根据免疫低危或高危等不同移植受者来选择不同的抗体。

●高免疫致敏的高危患者：

用多克隆抗体——抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、抗淋巴细胞球蛋白（ALG）等，或OKT3单克隆抗体更为适宜。

●低免疫危险性、高感染危险性患者：

应用抗CD25新型单克隆抗体巴利昔单抗（basiliximab）或达利珠单抗（daclizumab）更为适宜。

2.动态监测外周血淋巴细胞亚群的变化，有助于判断药效及预示疗效。

3.兔抗人胸腺细胞球蛋白（rATG）单一疗程应用的总剂量宜不超过6~7mg/kg，以平衡抗体诱导治疗结束后，后续的感染风险。

4.抗体诱导治疗后应注意CMV感染的预防及监测，尤其是应用ATG或OKT3治疗后。

围手术期抗体诱导治疗时机：

循证医学证据表明，在肾移植手术中，移植肾血流灌注恢复前应用抗体的效果优于血流灌注恢复后应用。

围手术期抗体诱导治疗疗程：

抗体诱导治疗时间通常为5~14天，应结合患者的病情及抗体治疗要达到的目的或需求，以及抗体的种类，决定诱导治疗时间的长短。

4〉肾移植受者急性排斥反应的治疗

AR是导致肾移植早期失败的主要原因。

新型免疫抑制剂的问世和肾移植后早期抗体诱导治疗的应用，使AR发生率显著下降。

然而现阶段防治AR依然非常重要，原因包括：

1.AR与SCR和CR等慢性移植肾功能不全及移植肾失功有重要关联。

2.对AR早期防治不当与移植后早期严重肺部感染甚至感染致死有重要关联。

3.活体肾移植时，如果对AR处理不当导致早期移植肾失功，意味着捐赠肾脏失败，对供、受者产生“双重不良影响”。

AR发生时间：

1.AR可以发生在移植后任何时候，更多见于肾移植后头3个月内。

活体亲属移植尚没有肾移植后早期AR发生率低的循证医学证据（除非HLA6位点0MM）。

移植后远期甚至10年以上的肾移植受者也可发生AR。

2.早期AR发生多由免疫抑制不足引起。

在目前应用强效免疫抑制剂组合方案及肾移植围手术期应用抗体诱导的时代，AR的全身症状与局部体征多不典型，常常被掩盖，有时患者仅仅表现为血清肌酐升高。

肾移植患者临床出现下列情况时，移植医师应注意可能诱发AR：

●肾移植后早期，CNI血药浓度及MPA-AUC显示明显的低暴露，治疗窗低于公认标准的下限；

●免疫抑制剂突然减量或撤除；

●不同免疫抑制剂之间转换治疗期间未能及时进行血药浓度监测；

●有明显降低免疫抑制剂血药浓度的药物同时应用；

●频繁呕吐和腹泻导致的免疫抑制剂“隐形”丢失；

●短期内体重明显增加，“隐形”减药（按每公斤体重计算免疫抑制剂剂量显著不足）；●某些感染诱发；

移植肾AR发生后应及时确诊，并采取有效治疗措施，避免移植肾不可逆转的损害。

对肾移植受者AR治疗的建议如下：

1.AR治疗前需有充分的依据排除移植肾肾毒性反应、血管因素、尿路梗阻、溶血尿毒综合征（HUS）、病毒感染等，应将移植肾病理活检作为非常重要的治疗依据。

2.皮质类固醇对约80%的AR有良好的治疗效果，且价格低廉、作用迅速、免疫应答作用环节多靶点，可以作为AR治疗的首选药物。

甲泼尼龙（MP）冲击治疗剂量500mg/d或6mg/（kg·d），连续3天，然后递减。

MP冲击治疗疗程通常为3~5天，应结合患者病情整体考虑是否延长冲击治疗疗程。

3.对皮质类固醇冲击治疗无效的患者应尽早应用ATG/rATG或OKT3治疗。

如移植肾穿刺活检病理证实存在抗体介导的AR，则推荐将ATG/rATG作为一线抗排斥反应药物，并辅助应用抗体介导排