传出神经系统药理学.docx

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传出神经系统药理学

第一章药理学总论

第一节绪言

（一）药理学的性质与任务

1.药理学（pharmacology）是研究药物与机体之间相互作用及作用规律的一门学科，它既研究药物对机体的作用及作用机制，即药物效应动力学；也研究药物在机体的影响下所发生的变化及其规律，即药物代谢动力学。

2.药物（drug）是可以改变或查明机体的生理功能和病理状态，可以用以预防，诊断和治疗疾病的物质。

3．药效动力学（药效学,pharmacodynamics）研究药物对机体的作用及作用机制。

4．药代动力学（药动学,pharmacokinetics）研究药物在机体的影响下所发生的变化及其规律。

5．药理学的学科任务

阐明药物作用机制；提高药物疗效；研究开发新药；发现药物新用途；探索细胞生理、生化及病理过程。

（二）药物与药理学的发展史（了解）

药物本草阶段，中国的《神农本草经》、《本草纲目》为药物学的发展做出了重要的贡献。

现代药理学的发展

德国化学家F.W.Serturner（1783-1841）分离吗啡；后来相继发现士的（1819），咖啡因（1819），奎宁（1820），阿托品（1831）；德国微生物学家P.Ehrlich（1906）发现新胂凡纳明；德国R.Buchhneim（1820-1879）建立第一个药理学试验室；JN.Langley（1905）提出受体学说；20世纪药理学新领域及新药的发现：

抗生素、抗精神病药、抗高血压药、镇痛药、基因药等。

我国药理学家在麻黄碱、吗啡镇痛作用部位及青蒿素的研究方面做了重要贡献。

药理学从实验药理学到器官药理学，进一步发展到分子药理学；并出现了许多药理学分支如临床药理学（Clinicalpharmacology）、生化药理学（Biochemicalpharmacology）、分子药理学（Molecularpharmacology）、免疫药理学（Immunopharmacology）、心血管药理学（Cardiovascularpharmacology）、神经药理学（Neuropharmacology）、遗传药理学（Pharmacogenetics）、化学治疗学（Chemotherapy）等。

（三）药理学在新药的研究与开发中的作用

新药：

化学结构，药品组分或药理作用不同于现有药品的药物；我国的《药品管理法》规定：

新药指未曾在中国境内上市销售的药品；已上市的药品改变剂型，改变给药途径，增加新的适应症或制成新的复方制剂，亦属于新药范畴。

新药包括化学药、中药和生物药品

新药研究过程分：

临床前研究，临床研究，上市后药物检测

第二节药物效应动力学

1.药物作用（drugaction）是指药物对机体细胞的初始作用，是动因，是分子反应机制。

药物作用的选择性（selectivity）在一定的剂量下，药物对不同的组织器官作用的差异性。

药物作用的特异性取决于药物的化学结构，这就是构效关系。

药理效应（pharmacologicaleffect）是机体器官原有功能水平的改变，是药物作用的结果。

功能提高称兴奋（exicitation）；功能降低成为抑制（inhibition）、麻痹（paralysis）

2．药物作用的临床效果

治疗作用（therapeuticeffects）是指药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病理过程，使患病的机体恢复正常。

（1）对因治疗（etiologicaltreatment）用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病，成对因治疗，或称治本。

（2）对症治疗（symptomatictreatment）用药目的在于改善症状，称对症治疗，或称治标。

（3）补充治疗（supplementarytherapy）也称替代疗法（replacementtherapy）用药的目的在于补充营养物质或内源性活性物质的不足。

不良反应（adversereactions,ADR）：

凡与用药目的无关，并为病人带来不适或痛苦的反应统称不良反应。

（1）副作用（sidereaction）在治疗剂量下，药物产生的与治疗目的无关的其他效应。

（2）毒性反应（toxicreaction）药物剂量过大或药物在体内蓄积过多发生的危害性反应。

急性毒性（acutetoxication）、慢性毒性（chronictoxication）和特殊毒性如

致癌（carcinogenesis）、致畸（teratogenesis）、致突变（mutagenesis）等。

（3）后遗效应（aftereffect,residualeffect）停药后血浆药物浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。

（4）停药反应（withdrawalreaction,rebound,反跳）突然停药原有的疾病加剧。

（5）变态反应（allergicreaction，hypersensitivereaction，过敏反应）药物产生的病理性免疫反应。

（6）特异质反应（idiosyncrasy）少数特异体质病人对某些药物产生的特殊反应。

药物剂量与量效关系

1．剂量效应关系（dose-effectrelationship）药理效应与剂量在一定范围内成正比例。

剂量反应曲线（dose-responsecurve）药理效应为纵坐标，药物剂量或浓度为横坐标做图得量效曲线。

2．量反应（gradedresponse）药理效应强弱呈连续增减变化，可以用具体数量或最大反应的百分率表示。

最小有效浓度（minimumeffectiveconcentration,阈浓度,thresholdconcentration,Cmin）药物产生最小效应的浓度。

最小有效量（minimumeffectivedose）亦称阈剂量，药物产生最小效应的剂量。

最大效应（效能，maximumefficacy,Emax）随着药物剂量或浓度的增加，效应也增加，当效应增加到一定程度后，若继续增加药物浓度或剂量其效应不再继续增强。

个体差异（individualvariability）

效价强度（potency）能引起等效反应的药物相对浓度或剂量。

3．质反应（（quantalresponse,all-or-non-response）药理效应不是随着药物剂量或浓度的增减呈连续性量的变化，而表现为反应性质的变化。

以阴性或阳性，全或无的方式体现。

半数有效量（medianeffectivedose,ED50）引起半数试验动物反应的药物剂量。

半数有效浓度（concentrationfor50%ofmaximumeffect,EC50）引起半数试验动物反应的药物剂量。

中毒量（toxicdose）引起中毒的剂量。

最小中毒量（minimumtoxicdose））引起中毒的最小剂量。

致死量（lethaldose））引起动物死亡的剂量。

半数致死量（medianlethaldose,LD50）引起半数试验动物死亡的药物剂量。

极量（maximumdose）最大治疗量。

治疗指数（therapeuticindex,TI）＝TD50/ED50orTC50/EC50orLD50/ED50

（三）药物的作用机制

药物的作用机制（mechanismsofaction）或称药物作用原理（principleofaction）是研究药物作用的道理，即药理效应是如何产生的。

理化反应

参与或干扰细胞代谢过程

伪品掺入（counterfeitincorporation）抗代谢药（antimetabolites）

影响生理物质转运

对酶的影响

作用于细胞膜的离子通道

影响核酸代谢affectingnucleotideacidmetabolism

非特异性作用

受体学说

（四）药物与受体

1．受体（receptor）是细胞在进化过程中形成的细胞蛋白成分，能识别周围环境中的某些物质，并与之结合，并通过中介的信息转导与放大系统触发生理反应或药理效应。

受体的性质：

a灵敏性（sensitivity）

b特异性（specificity）

c饱和性（saturability）

d可逆性（reversibility）

e多样性（multiple-variation）

NSAIDs适用于中等程度的慢性钝痛鹿：

头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛、月经痛、产后疼痛及癌症骨转移痛等；而对创伤引起的剧痛、内脏平滑肌绞痛及尖锐的一过性刺痛无效。

因为慢性钝痛是由于致痛物质PG增敏感觉器产生的，NSAIDs可以抑制其合成，故可镇痛；但是锐性疼痛是直接刺激痛觉末梢产生的，不产生PG，故NSAIDs不能镇痛。

NSAID抗炎和抗风湿作用：

（苯胺类几无此作用）⑴有效减轻炎症的红、肿、热、痛等反应，故能明显的缓解风湿和类风湿性关节炎的症状。

⑵不能根除病因。

⑶不阻止病情进展或合并症发生。

2．配体（ligand）能与药物特异性结合的物质（如神经递质、激素、自体活性物质或药物）。

3．受体与药物的相互作用

占领学说（OccupationtheorybyClark,1926）

药物作用强度与药物占领受体的数量成正比,药物与受体的相互作用是可逆的；药物浓度与效应服从质量作用定律；药物占领受体的数量取决于受体周围的药物浓度、单位面积或单位容积内受体总数；被占领的受体数目增多时,药物效应增强,当全部受体被占领时,药物效应达Emax.

速率学说（ratetheory）

二态学说（two-modeltheory）

激动药与拮抗药

（1）激动药（agonist）与受体有亲和力又有内在活性药物。

完全激动药（fullagonist）:

α=1

部分激动药（partialagonist,mixedagonist）:

与受体有亲和力，但内在活性较弱（α<1）。

（2）拮抗药（antagonist）：

与受体有亲和力，而无内在活性的药物（α=0）。

竞争性拮抗药（competitiveantagonist）与激动药竞争同一受体的拮抗药。

药物的作用取决于[I]/KI，[I]浓度愈高或KI愈小,效应低，拮抗作用强。

pA2是拮抗参数（antagonismparameter）：

当有一定浓度的拮抗药存在时，激动剂增加1倍时才能达到原效应，此时拮抗药的负对数即拮抗参数，pA2=-log[I]=-logKI

非竞争性拮抗药（noncompetitiveantagonist）与激动剂作用于同一受体，但结合牢固，分解慢或是不可逆的，或作用于相互关联的不同受体。

（五）受体类型

1．门控离子通道型受体（ligand-gatedchannelreceptors，receptorscontainingionchannel）

N,GABA受体等属门控离子通道型受体。

2．G蛋白偶联受体（Gproteincouplingreceptor）

Gs,Si,Gt（transducin）,Go

α,β,D,5-HT,M,阿片,嘌呤,PG等受体属G蛋白偶联受体。

3．具有酪氨酸激酶活性受体（tyrosinekinaseactivityreceptor）

胰岛素（insulin）、上皮细胞生长因子（epidermalgrowthfactor,EGF）、血小板衍生的生长因子（platelet-derivedgrowthfactor,PDGF）、转化生长因子β（transforminggrowthfactor-β,TGF-β）、胰岛素样生长因子（insulin-likegrowthfactor）等受体