美国FDA指南-中文版_精品文档.doc

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《美国FDA认证与申办指南》

权威资讯系列

《合成原料药DMF起草大纲》

使用说明：

1、本大纲是为了帮助我公司客户把握DMF的整体内容而准备的，由于DMF内容繁多，从整体上了解内容框架和组成部分，对于理解FDA对DMF的要求和意图非常有必要；

2、根据FDA的要求，凡是本大纲提到的内容，原料药制造商均应该提供。

因此，客户务必依照规定提供尽可能详细的内容。

3、本大纲的内容和相关要求能够确保客户目前的运作达到FDA的cGMP标准，因此，准备DMF的过程，也使客户按照FDA的要求进行整改和提高的过程，这些都为FDA未来的现场检查打下良好基础；

4、凡是本大纲中提到的非技术性具体内容要求，请参照本公司专有的与此大纲配套的相关DFM指导性文件，包括《FDA药物主文件指南》、《关于在药品递交中递交的有关原料药生产的支持文件的指南》、《药物申办中质量管理方面通用技术文件格式与内容要求》；

5、凡是本大纲中提到的技术性具体内容要求，如杂质、稳定性、验证等具体技术要求，请参照本公司专有的FDA相关技术标准文件，包括《原料药认证指南》、《制剂认证指南》、《化学药物稳定性指南》、《化学药物杂质指南》、《化学药物化验与合格参数指南》、《化学药物验证指南》等；

《合成原料药DMF起草大纲》

一、公司和生产场地的基本描述

1、第一类的DMF文件建议由位于美国之外的人提供，以帮助FDA对他们的生产设施进行现场检查。

DMF文件应描述生产场地、设备能力、生产流程图等。

ATypeIDMFisrecommendedforapersonoutsideoftheUnitedStatestoassistFDAinconductingonsiteinspectionsoftheirmanufacturingfacilities.TheDMFshoulddescribethemanufacturingsite,equipmentcapabilities,andoperationallayout.

2、第一类的DMF文件对美国国内设施通常不需要，除非该设施没有登记并定期接受检查。

ATypeIDMFisnormallynotneededtodescribedomesticfacilities,exceptinspecialcases,suchaswhenapersonisnotregisteredandnotroutinelyinspected.

3、场地的描述应包括面积、实际地址以及表明该场地与最近的城市的距离的地图。

提供该场地的鸟瞰图和平面图。

Thedescriptionofthesiteshouldincludeacreage,actualsiteaddress,andamapshowingitslocationwithrespecttothenearestcity.Anaerialphotographandadiagramofthesitemaybehelpful.

4、主要生产和加工区域的平面图对于理解整个生产布局会有帮助。

应当描述主要设备的生产能力、用途和位置。

通常不用描述设备的制造商和型号，除非特别新或独特的设备。

Adiagramofmajorproductionandprocessingareasishelpfulforunderstandingtheoperationallayout.Majorequipmentshouldbedescribedintermsofcapabilities,application,andlocation.Makeandmodelwouldnotnormallybeneededunlesstheequipmentisneworunique.

5、公司主要的组成部门结构图，包括总公司和生产场地的关键生产、质量控制、质量保证岗位，Adiagramofmajorcorporateorganizationalelements,withkeymanufacturing,qualitycontrol,andqualityassurancepositionshighlighted,atboththemanufacturingsiteandcorporateheadquarters,isalsohelpful.

二、原料药的物理和化学特征

1、特性Properties

相关法规要求对原料药的物理和化学特征做出详细描述。

该要求可以通过提供下述信息来满足：

名称（通用名、化学名、编码等）、化学摘要服务（CAS）编码、性状描述（如：

外观、颜色、物理状态）、分子式和分子重量、结构式（包括离子状态）、立体化学（找出手性中心、顺式反式异性等）、对映结构体比率（如：

外消旋物、规定的异构体、对映异构物和固态形式的混合物）、溶解度概况（水溶性的或非水溶性的）、分配系数、溶液pH值、解离常数、熔点或沸点、折射率、比重。

对于蛋白质原料药，参见：

“CRC生物化学和分子生物学手册”“酶学方法”和有关描述蛋白质特性的专论。

Theregulationsrequireafulldescriptionofthephysicalandchemicalcharacteristicsofthedrugsubstance.Thisrequirementmaybesatisfiedbythesubmissionofinformationsuchasthefollowing:

name（genericname,chemicalname,codenumber）;ChemicalAbstractsService（CAS）numberifavailable;description（e.g.,appearance,color,physicalstate）;molecularformulaandmolecularweight;structuralformula（includingionicstateifapplicable）;stereochemistry（identifyingchiralcenters,cis-transisomerism,etc.）;enantiomerorsolid-stateformratios（e.g.,forracemates,andfordefinedadmixturesofisomersorenantiomersorsolid-stateforms）;solubilityprofile（aqueousandnonaqueousasapplicable）;partitioncoefficients;solutionpH;dissociationconstant（s）;meltingorboilingpoint;refractiveindex;specificgravity.Fordrugsubstancesthatareproteins,seethe"CRCHandbookofBiochemistryandMolecularBiology,""MethodsinEnzymology,"andrelatedmonographsforhowproteinpropertiesmaybedescribed.

并非所有的递交都要求上述信息，额外的信息也可能需要，特别是随着生产工艺的复杂性的增加。

Theitemsabovearenotnecessaryorappropriateforallsubmissions.Additionalinformationmayberequired,particularlyasthestateoftheartprogresses.

2、结构Structure

对于结构的说明（如：

相关数据和其解释）应当基于一个合适的物理和化学检测结果。

这包括以下内容：

元素分析；质谱分析（MS）；核磁共振（NMR）；紫外（UV）和红外（IR）光谱学；分子量测定；立体化学和构象分析（如：

光学和几何学异构体）；X光分析；降解分析（如：

氨基酸排序和分析）；色析图谱；其它检验（如：

功能团分析，衍生作用，络合形式等）

Theelucidationofstructure（e.g.,thedataanditsinterpretation）shouldbebasedonappropriatephysicalandchemicaltestresults.Thesemayincludethefollowing:

elementalanalysis;massspectrometry（MS）;nuclearmagnetic

resonance（NMR）,ultraviolet（UV）,andinfrared（IR）spectroscopy;molecular

weightdetermination;stereochemistryandconfigurationalorconformational

analysis（e.g.,opticalandgeometricisomers）;X-rayanalysis;degradative

analysis（e.g.,aminoacidsequencingand/oranalysis）;chromatographic

profile;othertests（e.g.,functionalgroupanalysis,derivatization,complex

formation）.

同样，并非所有以上条目都是必须的或适用于所有情况，所列条目也不是完全的（工艺过程更加复杂和新原料药需要时，也许需要做出更多的分析）。

实际数据及其解释的细节应当放在“参考标准”章节（参见II.F.2,和3）。

Again,notallitemsarenecessaryorappropriateinallcases,andthelistingshouldnotbeconsideredlimiting（i.e.,moreanalysismayberequiredasthestateoftheartprogressesandthenatureofthenewdrugsubstancedemands）.TheactualdataandthedetailsofitsinterpretationshouldbeplacedinthesectionforReferenceStandard（seeII.F.2,and3.）.

三、原料药的稳定性

相关法规要求对原料药的稳定性做全面的描述。

具体要求，参见“关于提交人类用药品和生物制品稳定性文件的指南”。

Theregulationsrequireafulldescriptionofthestabilit