《抗栓药物在冠心病患者中的合理应用》.docx

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《抗栓药物在冠心病患者中的合理应用》

   抗栓药物在冠心病患者中的合理应用

  血栓是由纤维蛋白和血细胞组成的，可发生于心血管系统的多个部位，包括静脉、动脉、心脏和微循环。

血流动力学因素明显影响血栓中细胞和纤维蛋白的相对含量，因此动脉血栓和静脉血栓的组成并不相同。

动脉血栓是在高速血流的条件下形成的，其成分主要为细纤维蛋白丝缠绕的血小板凝块,颜色灰白、质地较硬，称为白色血栓。

而静脉血栓形成于血流郁滞区，主要由红细胞和大量散在的纤维蛋白组成，另外还有数量较少的血小板，称为红色血栓。

中等血流速度区的血栓由红细胞、血小板以及纤维蛋白混合组成，称为混合血栓。

而纤维素性血栓多见于微循环血管内，主要由纤维素构成。

   血小板活化与凝血系统激活在冠状动脉血栓形成过程中具有重要作用，这两个基本机制在体内紧密联系，因为凝血系统激活后产生的凝血酶，是一个强有力的血小板活化因子，血小板活化后又将促进凝血过程。

抗栓治疗应针对凝血酶和血小板两个环节，分别称为抗凝治疗和抗血小板治疗。

临床上最常使用的抗血小板药物包括阿司匹林、ADP受体拮抗剂（噻氯匹定、氯吡格雷）和血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂（阿昔单抗等）；使用最多的抗凝药物包括肝素、低分子肝素、水蛭素及其衍生物、口服抗凝药物华法林等。

抗凝剂和血小板功能抑制药能够有效地预防和治疗冠状动脉血栓形成，而且临床试验的结果也表明这两类药物都显著的疗效。

   第一节    冠心病患者的抗血小板治疗  

   一、血小板的粘附、激活、聚集 

   血小板在维持血管完整性方面起着关键性的作用。

血管受损后，血小板通过vWF立即粘附于所暴露的内皮下成份。

血小板-血管内皮的相互作用引起了包括血小板激活的一系列反应。

血小板激活后通过释放颗粒成份，趋化更多的血小板，最终形成一层血小板膜黏附于受损的血管表面，随后血小板之间相互联结，发生血小板的聚集。

聚集的血小板逐渐增多直至出血停止。

血小板激活后形态发生明显变化，膜磷脂蛋白结构发生改变，以提供最有效的膜表面供凝血因子进行凝血反应。

血小板聚集是由血小板膜GPIIb/IIIa受体介导的，通过纤维蛋白原将血小板联接在一起而形成血栓的骨架。

GPIIb/IIIa受体除了其在血小板聚集方面的主要作用外，它亦参与血小板的粘附。

形成富含血小板的白栓子是血管损伤后最初的止血反应，然后纤维蛋白交织在血小板骨架间形成一种细网，其间网罗有白细胞和大量的红细胞，最后形成不渗透的牢固的栓子。

   二、抗血扳药物的作用特点 

   1．阿司匹林 

   大量临床试验已证实了阿司匹林在心血管疾病治疗中无可争议的地位。

阿司匹林通过使环氧化酶失活，而抑制血小板激活剂血栓素A2的合成。

体内共有两种环氧化酶，环氧化酶-1和环氧化酶-2。

血小板中只有环氧化酶-1，由于血小板是无核细胞，没有重新合成还氧化酶的能力，一旦酶的活性被抑制，其作用可持续至血小板的整个寿命周期。

环氧化酶-2存在于内皮等有核细胞中，介导前列环素的合成，阿司匹林对此酶也有抑制作用，但内皮细胞具有重新合成该酶的能力，因此常规剂量下的阿司匹林对具有抗栓作用的前列环素的表达影响较小。

血栓素A2只是90多种血小板激活剂中的一种，因此一般认为阿司匹林是一种相对弱的血小板拮抗剂。

   阿司匹林口服后迅速被胃及小肠吸收，大约30-40分钟血浆浓度达到高峰。

肠溶制剂需3-4小时血浆浓度方可达到高峰。

血浆半衰期大约15-20分钟。

尽管阿司匹林迅速从血液循环中消失，但一旦作用于血小板，其对环氧化酶的抑制是持久的，除非有新的血小板合成。

循环的血小板每日更新约10%，因此停用阿司匹林后需5-6天才能使患者50%的血小板功能恢复正常。

   临床上有一部分患者应用标准剂量的阿司匹林却无明显疗效，仍有血栓事件发生。

这样就提出一个问题，是否这些病人存在阿司匹林抵抗。

准确定义阿司匹林抵抗是一个难题，没有100%有效的药物，人们并未期盼阿司匹林可以防止所有的血栓事件，但是应该明确哪一部分病人应用阿司匹林时疗效较差，这些病人可能存在阿司匹林抵抗。

对于服用阿司匹林而再次发生血栓事件的情况有几种解释。

即使阿司匹林有效地抑制了血栓素A2介导的血小板聚集，阿司匹林已经起到了“治疗效果”，但是体内还有其他因子可以激活血小板，这些因子如果有足够量，就可以超过阿司匹林的抑制作用，导致血小板的激活；此外，因为病人体内血小板激活程度的差异，有时需要超过常规剂量的阿司匹林才能达到治疗效果；最后，由于某些原因，一些患者可能存在一过性或持久性的阿司匹林抵抗现象。

出现阿司匹林抵抗现象的确切机理目前尚不十分清楚，报道的发生率为8-26%。

   适当的阿司匹林治疗剂量一直是人们争论的问题。

极小剂量的阿司匹林，20-40毫克/天，就能抑制78%以上血栓素A2的生成。

许多临床试验对不同的阿司匹林剂量，从30毫克/天到3900毫克/天进行了比较，除一个试验证明每天3900毫克大剂量的治疗效果优于每天975毫克，其它试验均未能证明血栓发生率在大剂量和小剂量之间有差异。

5个小剂量阿司匹林随机试验表明，75-160毫克/天的效果类似于160-325毫克/天的效果。

剂量小于325毫克/天的副作用较少，尤其是胃肠道出血少。

因此，目前推荐的阿司匹林用量为小剂量（75-325毫克/天），首次用量可为325毫克。

   2．ADP受体拮抗剂 

   噻吩吡啶类药，包括噻氯匹啶和氯吡格雷。

它们具有相似的结构和功能,作用机制并不是完全清楚，主要通过拮抗血小板ADP受体而抑制ADP介导的血小板激活。

它们并不影响环氧化酶活性，但能够减弱其它激活剂通过血小板释放ADP途径引起的聚集反应。

噻氯匹啶和氯吡格雷也可抑制由切变应力引起的血小板聚集，对已形成的血小板血栓能够产生去聚集作用。

由于血小板功能被不可逆地抑制，其抗血小板作用强而持久，通常停药后仍持续7到10天。

   噻氯匹啶是通过其代谢产物起作用的，通常服药后需48到72小时才起效,主要副作用包括恶心、皮疹以及腹泻 ，其发生率可达20%。

最严重的副反应是白细胞减少及血栓性血小板减少性紫癜（TTP）。

白细胞减少的发生率约2%，停药后常可自行恢复。

血栓性血小板减少性紫癜的发生率很低，大约为0.03%，但其死亡率却高达25-50%。

因此主张在治疗的头3个月内每两周查一次白细胞及血小板。

    氯吡格雷的作用类似于噻氯匹啶，但副反应轻而少，尤其无骨髓毒性作用是氯吡格雷的主要优越性。

跟噻氯匹啶一样，氯吡格雷也是通过其代谢产物起作用，但起效快，抑制血小板的作用可在6小时内达到高峰，建议首次剂量为300-450毫克，维持剂量为75毫克/天，而噻氯匹啶的推荐剂量为250毫克/每天两次。

氯吡格雷的耐受性好，没有阿司匹林的胃肠道副作用，尽管已有血栓性血小板减少性紫癜的个案报道，但多数可治愈。

需要注意的是，应避免与其它可引起血栓性血小板减少性紫癜的药物合用。

   3．潘生丁 

   潘生丁是磷酸二酯酶的抑制剂，通过使cAMP降解减少而增加血小板内cAMP的浓度，抑制血小板的聚集。

它还可以增强内源性PGI2和腺苷的活性，和阿司匹林合用具有协同作用。

潘生丁的吸收率变化很大，主要通过胆汁排泄，半衰期大约10小时左右，其抑制血小板聚集的作用不稳定。

   4．血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂 

   血小板黏附、激活、聚集和释放，导致血小板血栓形成，在生理性止血和病理性血栓的形成过程中都占有重要的地位。

一旦血小板被激活，血小板表面的GPIIb/IIIa受体形态发生变化，呈活化状态，能够和纤维蛋白原及Von  Willebrand因子等结合，使相邻的血小板之间形成联结，从而引发血小板的聚集。

不论引起血小板聚集的的激活剂是什么，最终都必须通过GPIIb/IIIa受体才能使相邻的血小板经配体连接起来。

GPIIb/IIIa受体是血小板聚集的最后共同通路，阻断GPIIb/IIIa受体即可消除任何激活剂引起的血小板聚集。

   血小板膜GPIIb/IIIa受体拮抗剂是近几年所开发的抗血小板药物中研究最为广泛的药物。

大量临床试验已证实了其作为血小板抑制剂的有效性和安全性。

   阿昔单抗是临床上首先使用的GPIIb/IIIa受体拮抗剂，是重组鼠-人嵌合单克隆抗体片段，呈量效依赖地封闭GPIIb/IIIa受体。

体外实验发现，如果使用阿昔单抗阻断80%的受体位点，几乎完全消除血小板的聚集反应，而出血时间仅轻度延长，但如阻断受体位点的90%，则出血时间克延长至15-30分钟。

动物实验证明，阿昔单抗抑制血小板聚集作用明显，但不影响损伤内皮表面血小板单层的形成。

阿昔单抗与GPIIb/IIIa受体的作用部位与配体精氨酸-甘酸-天冬氨酸（RGD）序列不同，可能是通过位阻现象而起抑制作用。

   由于考虑到阿昔单抗的潜在免疫原性，药物作用的不可逆性以及单克隆抗体的造价，于是发明了小分子GPIIb/IIIa受体拮抗剂，如埃替巴肽和替罗非班。

这些小分子GPIIb/IIIa受体拮抗剂均含有RGD序列（或它的变异体），可占据GPIIb/IIIa受体与配体的结合部位。

与阿昔单抗不同，这些小分子药物只特异地作用于GPIIb/IIIa受体，而不与其它整联蛋白诸如αVβ3（外连素）结合。

由于分子量小，这些药物不大可能象阿昔单抗一样诱导机体产生免疫反应。

虽然它们对GPIIb/IIIa有高亲和力，但不象阿昔单抗那样强，一旦停止用药，其抑制血小板聚集的作用就很快消失（4小时内）。

为达到完全地抑制血小板聚集的作用，用化学计算法得出每个GPIIb/IIIa受体需要100个分子以上的埃替巴肽和替罗非班药物，而阿昔单抗每个受体只需1.5分子。

   由于静脉GPIIb/IIIa受体拮抗剂在经皮冠脉介入治疗及急性冠状动脉综合征中取得明显的疗效，于是发明了口服GPIIb/IIIa受体拮抗剂。

共有两类口服制剂，一种是药物前体，经代谢成为有药理活性的药物，另一种本身就是具有药理活性的药物。

同静脉制剂一样，口服药物在标准的20molADP刺激后需持久稳定地抑制80%以上血小板聚集方可达到治疗效果。

由于它们的药理学特征，该类药物药效达到高峰的时间及药物的血清水平均不稳定，对血小板的抑制作用亦不稳定。

几个Ⅱ期临床试验尝试应用相对大剂量的口服药物以取得最大程度的血小板抑制，但出血率明显升高。

相反，剂量过低则导致血小板抑制不充分，而使病人处于危险之中，近来研究还显示剂量过低反而有促血小板聚集的作用。

近来人们关注的每天一次的长效口服GPIIb/IIIa受体拮抗剂其血清水平变化较小，这是否意味着该类药的有效性、安全性及耐受性都优于短效制剂则有待临床试验的验证。

  5．苯磺唑酮 

   苯磺唑酮的结构类似于保泰松，是环氧化酶的竞争性拮抗剂，但这并不是它对血小板的主要作用，体外研究发现它的抗血栓作用与其对花生四烯酸代谢的影响无关。

该药具有其它作用，包括防止内皮受化学损伤以及抑制动静脉插管的血栓形成、在心瓣膜修补术病人延长血小板的寿命等。

由于它的抗血小板作用不甚明确，不再推荐其作为血小板拮抗剂应用于冠心病患者。

   6．西洛他唑 

   西洛他唑是一种选择性磷酸二酯酶抑制剂。

它具有抑制血小板聚集和扩张血管的作用。

在吸收后6小时内发挥抗血小板作用。

它是一种可逆性血小板抑制剂，停药后48小时内血小板聚集恢复到用药前水平。

它在肝脏中代谢，其代谢产物经肾脏排泄。

该药耐受性较好，副作用少，危险性低。

在美国已被批准用于治疗间歇性跛行，最近的一些临床试验对其防止冠脉介入治疗后再狭窄的作用进行了评估。

   7．Ridogrel 

   Ridogrel即能抑制血栓素A2合成酶，又是前列腺素内过氧化物受体拮抗剂。

它的主要作用是抑制血栓素A2的合成。

通过阻断血小板前列腺内过氧化物受体，抑制内过氧化物中间产物的促血小板聚集活性。

内过氧化物然后通过前列腺环素途径加强Ridogrel的抗血小板聚集作用。

目前Ridogrel主要用于做为溶栓的辅助用药。

   8．前列腺环素和类似物 

   前列腺环素，花生四烯酸代谢途径的产物，是一种有效的血小板聚集抑制剂，而且具有扩血管功能。

至少在实验模型中已发现前列腺环素及其合成类似物能够保护缺血性心肌。

该作用部分是通过维护线粒体功能，抑制氧自由基和中性粒细胞的功能实现的。

   9．Omega-脂肪酸 

   饮食用Omega-3脂肪酸替代Omega-6脂肪酸可抑制亚油酸合成花生四烯酸，Omega-3 脂肪酸能和花生四烯酸竞争性与环氧化酶（COX）结合，降低血栓烷A2和前列环素的合成，增加形成血栓烷A3和前列腺素I3（PGI3）。

血栓烷A3促使使血小板聚集的作用很小，而PGI3具有轻度的舒血管和抗凝作用。

尽管在爱斯塞摩人中已观察到这些抗血小板作用，伴有出血时间及血小板功能的变化以及轻微的出血倾向，但需大剂量的Omega-3脂肪酸（高达10克/天）方可产生这些药理作用。

   10．非类固醇抗炎药物 

   非类固醇抗炎药物是可逆性环氧化酶抑制剂。

与阿司匹林形成鲜明对照，它们的抗血小板作用时间短。

根据每个药的半衰期，其抗血小板作用通常是6个小时或更短。

这些药物引起弱的短暂性血小板功能降低，伴有轻度的出血时间延长，做为一类药，临床试验未对其抗血小板作用进行深入地评价。

   三、抗血小板药物的临床应用 

   1．心肌梗死急性期的治疗 

   1．1．阿司匹林 

   阿司匹林的问世已有100余年，最初阿司匹林在临床中主要用于疼痛或炎症的治疗。

早在1891年就有阿司匹林导致出血倾向的报道，但直到1948年人们才意识到阿司匹林可能对冠状动脉血栓有预防作用。

其后出现了一些阿司匹林可以预防冠状动脉血栓的非随机观察性报告，直到20世纪70-80年代才有随机、安慰剂对照、多中心临床试验证实阿司匹林在冠心病患者中的有效作用。

著名的ISIS-2试验证实，在治疗急性心肌梗死时，与即不溶栓也不应用阿司匹林相比，单独使用阿司匹林或链激酶均可使死亡率降低20%，联合使用两者可以使急性心肌梗死的死亡率降低40%，充分证实了阿司匹林在急性心肌梗死中的重要作用。

阿司匹林也减少非致命性再狭窄及中风发病率，与链激酶不同，它的治疗效果不依赖于疾病发作到开始治疗的时间。

阿司匹林价格便宜，易于获得，得到广泛的验证且效果明显。

所以尽管有较新的治疗方法，阿司匹林仍为治疗心肌梗死的首选药物，除有禁忌症外，所有患心肌梗死患者均应服用。

   1．2．ADP受体拮抗剂 

   尽管在心肌梗死动物模型上已证明噻吩吡啶类药的疗效，但临床上应用该类药物治疗急性心肌梗死的经验却有限。

在溶栓治疗中与rPA和阿昔单抗联合应用，噻氯匹啶能维持由阿昔单抗产生的血小板抑制作用。

氯吡格雷已被证明在与组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）合用时，可有效地替代阿司匹林。

   1．3．Ridogrel 

   Ridogrel最初用做溶栓治疗的辅助用药。

早期试验表明联合应用Ridogrel和t-PA，可获得较好的梗死相关动脉早期开通率。

随后的随机试验比较了Ridogrel和阿司匹林分别与溶栓药tPA合用的临床效果，未能证明Ridogrel的优越性。

大型的临床研究 RAPT试验证明阿司匹林组和Ridogrel组梗死血管开通率没有显著性差异。

总之，目前的资料并不能令人信服地推荐在急性心肌梗死中使用Ridogrel。

   1．4．GPIIb/IIIa受体拮抗剂 

   虽然阿司匹林能改善急性心肌梗死患者的预后，并且也增加溶栓治疗的有效性，但它是一个相对较弱的血小板抑制剂，只作用于血小板激活几个环节中的一个。

最近的一些临床试验对急性心肌梗死溶栓联合应用新的抗血小板药物GPIIb/IIIa受体拮抗剂的效果进行了评价。

   TIMI 14试验共入选了888例症状发作12小时内的STEMI患者，主要观察t-PA溶栓联合应用阿昔单抗的疗效，结果 90分钟时接受阿昔单抗+减量t-PA治疗的患者达TIMI 3级血流者为72%，只接受t-PA治疗的患者只有45%达到TIMI 3级血流。

TIMI 14试验结果显示，在溶栓治疗中加入阿昔单抗将增加治疗后冠状动脉开通的人数。

但是由于试验规模较小，因而不能确定联合治疗的确切疗效。

   GUSTO V是一个大型临床试验，比较了联用减量溶栓药物+GPIIb/IIIa受体拮抗剂与标准剂量溶栓药物的疗效，观察前者能否明显减少死亡率。

20个国家的820家医院参与试验，共有16588例急性心肌梗死患者入选。

患者随机以标准剂量Reteplase（rPA）治疗，或以半量rPA+标准剂量阿昔单抗治疗。

主要终点为入选30天时所有原因的死亡，单用rPA组为5.9%，联合用药组为5.6%，两组之间没有显著性差异。

联合用药组死亡和非致命性再梗死次级终点的发生率明显减少。

脑卒中或颅内出血发生率,单用rPA组和联合用药组间没有差别。

   在SPEED研究中，联合应用低剂量rPA+阿昔单抗较单用全量rPA显著增加患者早期冠状动脉开通率。

虽然GUSTO V 研究结果显示此种冠状动脉造影开通率增加并不能显著降低急性心肌梗死患者的死亡率，但研究者指出GUSTO V研究中应用rPA+阿昔单抗治疗STEMI的总死亡率（5.9%）显著低于以前GUSTO III报道的单用rPA治疗的总死亡率（7.5%），且较其他大型临床研究中STEMI患者的死亡率低。

这种差异是否由于此项研究中急性心肌梗死患者危险性低或者有其他药物影响尚不清楚。

最后，研究者指出,其他剂量治疗方案或其他联合应用溶栓的辅助治疗可能会导致临床结果不同于这一试验所观察到的结果。

   糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂在治疗ST段抬高急性心肌梗死病人中的地位尚不明确。

正在进行的INTEGRITI研究计划入选360例病人，主要观察应用安普利泰+ TNK-tPA的疗效。

本试验第一阶段比较逐渐增加TNK-tPA剂量的安全性和有效性。

在第二阶段，将会比较最佳TNK-tPA+安普利泰治疗方案与单用TNK-tPA标准治疗方案的疗效。

正在进行的FASTER试验计划入选800例STEMI病人，主要比较联合应用TNK-tPA+替罗非班与单用TNK-tPA临床疗效的差异。

这些试验将为我们提供更多的有关溶栓治疗联合抗血小板治疗疗效的资料。

   急性心肌梗死的介入治疗有很好的临床效果，有许多研究探讨了血管内支架植入和辅助应用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的价值。

尽管并非所有病人都需要应用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，但在下列情况则强烈建议应用阿昔单抗：

不能植入支架的患者；在高危情况下，诸如巨大血栓、冠脉血流缓慢或没有再灌注以及使用多个长短不一的支架的患者。

在急性心肌梗死时，联合应用溶栓，糖蛋白Ⅱb/IIIa 受体抑制以及经皮冠脉介入联合治疗越来越被重视，在SPEED临床试验中已发现这是一种非常有效的治疗手段，其累积灌注率超过90%。

当溶栓治疗无效而实施紧急血管成形术时（挽救性PTCA）也可应用此联合治疗方案，GUSTO-III 临床试验的回顾性亚组分析证明在服用阿昔单抗并接受挽救性PTCA的病人中，其临床结果明显改观。

   2．不稳定性心绞痛 

   2．1．阿司匹林 

   阿司匹林在不稳定性心绞痛治疗中的地位与在急性心肌梗死中相似。

80年代早期完成的两个大型临床试验令人信服地证明，应用阿司匹林可降低心脏性死亡及非致命心肌梗死的发生率。

抗血小板试验者合作报告证实了抗血小板药物在不稳定性心绞痛患者中的治疗作用，在大约4000名病人，抗血小板治疗使血管意外发生率降低了36%。

   2．2．ADP受体拮抗剂 

   氯吡格雷和噻氯匹啶为噻吩吡啶类制剂，抑制二磷酸腺苷（ADP）介导的血小板激活。

由于阿司匹林作用于另外一条由血栓素A2介导的路径抑制血小板活性，因此联合应用阿司匹林和噻吩吡啶类药物可望获得协同抗栓效应。

2000年的ACC/AHA指南建议，氯吡格雷或噻氯匹啶仅用于阿司匹林不能耐受的患者。

最新的AHA/ACC指南推荐氯吡格雷应用于所有不稳定心绞痛和非ST段抬高心肌梗死患者，无论是接受早期保守策略还是早期介入策略，都应尽早应用并至少持续1个月，在无较高出血风险的患者可应用至9个月。

上述变化主要是基于CURE及亚研究PCI-CURE试验。

CURE试验入选了12562例患者，随机分为阿司匹林加氯吡格雷组及阿司匹林组。

结果显示和单用阿司匹林相比，无论单用氯吡格雷或氯吡格雷合用阿司匹林，主要终点事件（心血管死亡、非致命性心肌梗死和中风）及二级终点事件（包含主要终点事件及难治性缺血）都明显降低，而威胁生命的大出血各组之间没有显著性差异。

CURE试验证明氯吡格雷能显著减少主要心血管事件的发生率，但最佳的持续应用时间尚无定论（9个月，或更长？

）。

   2．3．静脉糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂 

   血小板的激活使GPⅡb/Ⅲa受体与它最主要的配体纤维蛋白原的亲和力增强，从而导致纤维蛋白原介导的血小板的聚集。

GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可阻断血小板聚集的最后通路。

到目前为止，累积35000多名病人参加了静脉糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂治疗不稳定心绞痛或非ST段抬高心肌梗死的临床试验，先前认为，在所有高危的不稳定心绞痛或非ST段抬高心肌梗死患者及计划进行冠状动脉介入治疗的患者，应用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂均有益处。

而目前的资料显示，行冠状动脉介入治疗的患者应用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂有确切的益处，在按常规不需要但因其他原因有可能行冠状动脉介入治疗的患者只有很小的益处，在不做冠状动脉介入治疗的患者静脉血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的益处是不确定的。

尽管在药物保守治疗的不稳定心绞痛或非ST段抬高心肌梗死患者仍推荐安普利泰或替罗非班和阿司匹林、低分子肝素或普通肝素联合应用，但建议阿昔单抗不再应用于该类患者。

GUSTOⅣ-ACS是第一个直接比较血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂在不进行早期血运重建患者中作用的试验。

该试验入选了7800例患者，随机分为阿昔单抗24小时、阿昔单抗48小时及安慰剂3组，所有患者同时接受阿司匹林和肝素治疗。

主要终点事件的发生率在3个组之间没有显著性差异。

48小时的总死亡率，2个阿昔单抗组均显著高于安慰剂组。

所有亚组均没有显示阿昔单抗有任何益处，出血的并发症在接受阿昔单抗的患者明显增多。

   2．4．口服GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂 

   由于静脉GPIIb/IIIa受体拮抗剂在经皮冠脉介入治疗领域取得了明显的疗效，人们开发出了口服GPIIb/IIIa受体拮抗剂。

希望口服GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可以长期提供静脉短期制剂的部分或全部益处。

但口服GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的临床试验结果令人失望，已经进行了5个大规模的3期临床试验评价口服GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂在急性冠状动脉综合征治疗中的作用, 但其中3个由于过高的副作用或无疗效被提前终止。

   超过42000多名病人服用口服GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的综合经验显示了该类药物以前未被认识到的复杂的生物学作用。

或许最重要的问题是如何最佳地在出血危险性和治疗效果间维持一个理想的血小板抑制水平。

这些药物的治疗“窗”很窄，而且，由于同样剂量的药物血浆水平在每个病人间变化很大，因此很难掌握合适的治疗剂量。

这些药物主要通过肾脏排泄，然而在SYNPHONY和BRAVO试验中，虽然根据肾功能调整剂量，可并未见到其优于使用固定剂量。

   已提出促血栓和毒性机制来解释这些现象。

受体抑制超过80%以上，则出血的危险性增加。

当药物在低血清水平期脱离IIb/IIIa受体的结合部位时可使受体激活，而产生“ 促血栓”作用。

CD40配体是一种重要的炎性介导物，也由於部分受体阻断而释放增强，因而促进血栓形成和炎性反应。

然而，这不可能完全解释这些药物所造成的过高死亡率，且令人难以理解的是死亡率过高似