药品生产管理验证概述.docx
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药品生产管理验证概述
第一讲验证基本知识
验证是一个涉及药品生产全过程的质量活动，验证工作是质量保证的基础工作和常规工作，是质量管理行政部门的一项常规管理工作。
验证工作是企业的一个新型岗位群，企业专职或兼职从事验证工作的人员匮乏。
为了有序地开展验证工作，必须实施有效的验证管理。
制药企业的验证管理包括确定适当的验证组织机构，设定各级组织机构的职能，选择必需的验证对象，建立实施验证的基本程序以及验证文件的形成、归档，通过验证管理，掌握验证工作的科学规律。
第一节验证的组织机构及其职能
制药企业应根据本企业的具体情况及验证的实际需要来确定适当的组织机构。
一个已运行多年的制药企业，其药品生产及质量管理全过程均建立有明确的“运行标准”，验证工作的重点是考核“运行标准”制订的合理性及有效性，一般由常设的验证职能机构来完成。
对于一个新建制药企业或者一个大型技术改造项目，验证工作的目的是确立生产及质量管理的运行标准，有大量的验证工作须在较短时间内完成，因此，就需要成立一个临时性的兼职验证组织机构。
一、常设验证机构及其职能
制药企业的验证需要协调各职能部门的活动，通常由分管生产、技术、质量管理的企业负责人或总工程师分管验证工作。
在厂一级可组成由各部门负责人参加的验证指导委员会，下设一个常设的职能部门来负责验证管理。
主管验证的负责人应有一定验证管理经验，对实施GMP验证负责；验证部的工作人员应由生产、技术、质量、工程或其它专业技术人员组成。
验证项目的具体实施通常由若干验证小组承担，组长一般由验证部经理指定验证部的某一成员担任，其他组员则来自验证对象的使用部门。
1.验证指导委员会的职责
验证指导委员会从宏观上进行领导、在技术上指导本企业的验证工作。
主要负责验证的总体策划与协调、验证文件的审核批准，并为验证提供足够的资源。
2.验证管理部门的职责
（1）负责验证管理及操作规程的制订与修订。
（2）负责日常的验证管理工作，其中包括：
日常验证计划、验证方案的制订和监督实施，日常验证活动的组织、协调。
（3）参加企业新建和改进项目的验证及新产品生产工艺的验证。
（4）验证文档管理。
3.验证小组的职责
验证项目实际上由数个验证子项目组成，由数个验证组共同实施完成。
不同的验证小组按照经过批准的验证方案，承担不同的子系统或设备的验证实施、验证资料收集工作。
例如，制药用水处理系统各项目的验证则由设备验证小组、工艺验证小组等共同实施完成。
二、临时验证机构及其职能
临时验证机构一般是根据不同的验证对象而设立的。
如对一个大型的技术改造项目，有大量的验证工作须在较短时间内完成，就需要成立一个临时性的兼职验证组织机构。
又如常规生产中的故障调查及分析也是由兼职验证机构组织实施完成的。
临时验证机构可称为验证领导小组，在人员安排上，主任委员由生产副总经理或总工程师来担任，常设验证机构兼验证办公室工作，而验证管理部门的负责人兼秘书长，设计或咨询单位的专家为顾问，验证领导小组的成员由各车间主任、工程部主管、仓储部主管以及质量管理部负责人组成。
临时验证机构的职能可概括为：
制订并审核验证方案、落实验证实施计划、组织员工技术培训，协调企业各部门完成各自的验证计划。
三、设计咨询单位及其职责
制药企业在新建或技改项目上，聘请设计或咨询单位的资深专家作为工艺验证顾问也是可取的形式，他们在制定和协作实施验证方案时比较切合实际。
他们的职责是：
1.提供技术方面的咨询服务；
2.提供验证方案的草案；
3.协助制药企业实施验证；
4.保证项目达到基本的设计要求。
在明确设计或咨询单位的职责的同时，制药企业应该意识到本身在验证管理中自始至终是组织者和实施者的主体地位。
四、制药企业各部门在验证中的职责
制药企业内各主要职能部门在验证中的职责简要概括如下。
1.质量管理部门
制定验证总计划、起草验证方案、检验方法验证、取样与检验、环境监测、结果评价、验证报告、验证文件管理。
2.生产部门
参与制订验证方案，实施验证，培训考核人员；起草生产有关规程；收集验证资料、数据；会签验证报告。
3.工程部门
确定设备标准、限度、能力和维护保养要求，提供设备操作、维护保养方面的培训，提供设备安装及验证的技术服务。
4.研究开发部门
对一个开发的新产品，确定待验证的工艺条件、标准、限度及检测方法；起草新产品、新工艺的验证方案；指导生产部门完成首批产品验证等。
5.其他部门
环境监控、统计、培训、安全等部门的工作也需要进行验证。
如环境监控部门负责监控厂区环境空气、水源的质量，而质量保证部门负责洁净室（区）的微粒与微生物的监控等。
第二节 验证的分类
为了研究和认证方便，验证一般按验证方式或按验证对象进行分类。
一、按验证方式分类
（一）前验证
前验证是指新产品、新设备以及新的生产工艺正式投入生产前，按照设定的验证方案进行的验证。
前验证的目标主要是考察并确认设备、工艺的重现性及可靠性，一般适用于产品要求高，单靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产过程。
例如，最终灭菌产品生产中所采用的湿热灭菌工艺、干热灭菌工艺以及除菌过滤工艺，无菌操作产品生产中采用的灌装系统在线灭菌程序应当前验证。
此外，产品的重要生产工序也需要前验证。
表1－1列举了不同制剂关键工序的质量特性，前验证时可根据这些质量特性制订相关的验证方案。
表1－1 不同制剂关键工序的质量特性
质量特性
剂型
无菌性
限菌性
含量均一性
溶出性
最终灭菌制剂
灭菌工序
配制工序
灌装工序
无菌操作制剂
除菌过滤工序
无菌灌装工序
冷冻干燥工序
除菌过滤工序
无菌灌装工序
冷冻干燥工序
固体制剂
生产过程
混合工序
制粒工序
压片工序
包装工序
制粒工序
压片工序
液体制剂
生产过程
配制工序
灌装工序
软膏剂、栓剂
生产过程
配制工序
灌装工序
（二）同步验证
同步验证是指在生产中运行某项工艺的同时进行的验证，实际上是特殊监控条件下的试生产，同步验证既可获得合格产品又可得到证明“工艺重现性及可靠性”的数据。
如泡腾片的生产往往需要环境相对湿度低于20％，此时，空调净化系统是否符合环境设定的要求，可以选择同步验证的方式。
（三）回顾性验证
回顾性验证是以历史数据的统计分析为基础，以证实某一生产工艺条件适用性的验证。
同前验证的几个批或一个短时间运行获得的数据相比，回顾性验证积累的资料比较丰富，从对大量历史数据的回顾分析可以看出工艺控制的状况，因而可靠性也更好。
回顾性验证应具备以下条件：
1.一般应有20～30批符合要求的数据；
2.检验方法应经过验证，检验结果应当定量化以供统计分析；
3.批生产记录应有明确的工艺条件。
如以物料最终混合为例，如果没有设定转速，应明确设备型号、转速、混合时间等工艺条件，只有这样，相应批的检验结果才有统计分析价值；
4.生产过程中的工艺变量必须标准化，并始终处于受控状态，如原料标准、生产工艺的洁净级别、分析方法、微生物控制等。
同步验证、回顾性验证一般用于限菌制剂（如片剂、胶囊剂）生产工艺的验证，二者通常可结合使用。
例如在移植一个现成的限菌制剂时，如已有一定的生产类似产品的经验，则可以以同步验证作为起点，运行一段时间，然后转入回顾性验证阶段。
经过一定时间的正常生产后，将生产中的各种数据汇总起来，进行统计及趋势分析。
系统的回顾及趋势分析常常可以揭示工艺运行的“最差条件”，预示可能的“故障”前景。
（四）再验证
所谓再验证，系指经过验证的一项生产工艺、一个系统、一台设备或者一种原材料，在使用一个阶段以后而进行的证明其“验证状态”没有发生飘移的验证工作。
再验证主要包括以下几方面的验证：
1.强制性再验证 指药品监督部门或法规要求进行的验证。
如无菌操作的培养基灌装试验。
2.改变性再验证 指生产过程中由于主客观原因发生变更时进行的验证。
如原料质量标准的改变、产品包装形式的改变、工艺参数或工艺路线的改变、设备的改变等。
3.定期再验证 指对产品的质量和安全起决定作用的关键工艺、关键设备，在生产一定周期后进行的验证。
如无菌药品生产过程中使用的灭菌设备、关键洁净区的空调净化系统等。
二、按验证对象分类
（一）厂房与设施的验证
1.厂房验证
厂房验证主要指厂房的性能认定。
药品生产过程中的各个工序都可能有不同的厂房要求，例如生产无菌产品的房间内表面是否易于清洁、人流和物流是否避免交叉、工艺设备与建筑结合部位缝隙是否密封等都需要进行认定。
此外，洁净室空气洁净度的确认也是厂房验证的主要对象。
2.公用设施验证
公用设施验证的重点是净化空调系统、工艺用水系统。
如净化空调系统的能力认定，可用光散射粒子计数器来监测高效空气过滤器（HEPA）的泄漏；制药用水处理系统应对原水水质、纯化水与注射用水的制备过程、贮存及输送系统进行验证。
此外，惰性气体、压缩空气等也需要进行验证。
（二）设备验证
对药品生产中使用的设备进行验证，其目的是对这些设备的设计、选型、安装及运行的准确性和对产品工艺的适应性作出评价。
验证所得到的数据可用以制订和修订设备操作和维护保养的规程。
设备验证包括四个阶段：
1.设计确认 通常指对拟订购设备的技术指标适用性的认定及对供应厂商的选定。
该阶段应考察设备的性能、材质、结构、设备配置的标准化程度以及是否便于维修保养等内容。
2.安装确认 指设备安装后进行的各种系统检查及技术资料的文件化工作。
安装确认的主要内容包括对设备计量及性能参数、安装环境及安装过程进行确认。
3.运行确认 为证明设备达到设定要求而进行的运行试验。
运行试验过程中应考察标准操作规程草案是否适用、设备运行参数的波动情况、设备运行的稳定情况、仪表的可靠性等。
4.性能确认 指通过模拟生产试验确定设备的适用性。
在这个验证阶段，考虑因素有：
（1）验证批次可依据产品及设备的特点确定。
一般应做梯度试验和重现性试验，每一参数重复三次；
（2）对产品物理外观质量的检测，如片面色泽、重量差异等；
（3）对产品内在质量的检测，如含量、溶出度、均匀度、水分含量等；
（4）挑战性试验也是一种检验方法，是指在正常设定的生产环境下，设计出运行该设备的最差条件（如压力、速度等），确认设备的稳定性，即在此条件下也能正常运转，生产出正常产品。
（三）计量验证
计量管理系统是验证工作不可缺少的重要环节，离开了计量和校准，验证的可靠性就失去了基础。
设备、仪器仪表和测量装置的准确度是一个变量，这个变量是可以通过校准来加以控制的，验证意味着控制变量。
在日常生产活动中，计量和校准又是过程受控的重要保证因素。
需要校准的仪器仪表有：
温度计、湿度计、压力表、电导仪、定时器、报警装置等，一些在实验室里所用的仪器也要校准，如天平、色谱仪、质谱仪、pH仪等。
（四）生产过程验证
1.生产环境
生产环境的验证应按生产要求的洁净级别对室内空气中的尘粒和微生物含量、温度、湿度、换气次数等进行监测。
对洁净室所使用的或交替使用的消毒剂也应进行消毒效果验证。
2.生产设备
生产设备包括单机设备验证、生产联动线验证、设备清洗效果验证等。
可以结合产品工艺选用设备运行确认、性能确认方式。
3.质量控制方法
质量控制方法的验证内容包括产品的规格标准和检验方法的确定。
对检验方法验证的内容则包括对检验用仪器性能试验、精密度测定、回收率试验、线性试验以及排除辅料干扰的选择性试验。
只有采用通过鉴定的可靠的质量控制方法检验才能证明生产过程的有效性和重现性。
4.工艺条件
在药品生产过程中，凡可能对产品产生影响的关键工艺都应经过验证。
验证的工艺条件要模拟实际生产中可能遇到的条件（包括最差条件），如混合、制粒工艺的湿度条件、大容量注射剂灌装工艺的洁净度条件等。
验证应重复一定次数，以保证验证结果的重现性。
5.清洗工艺
清洗工艺验证是指清洗工艺对设备或工具清洗有效性的验证。
验证可通过目测、化学检验及微生物检验等方法来证实所有与药品直接接触的生产设备及容器的清洁程度，其清洁效果的评价标准有：
（1）接触药品的设备表面残留量少于日剂量的千分之一；
（2）接触药品的设备表面污染量少于10ppm；
（3）不能有可见的残留痕迹。
6.物料
物料的验证除确认物料质量标准应符合法定标准及企业内控标准外，还应对供应商的工艺、管理质量做出评估及确认。
（五）产品验证
产品验证是证实某一工艺条件是否能始终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产品，并根据验证的结果制订、修订产品的工艺规程。
产品工艺变更，尤其重大生产工艺变更时必须取得药品监督管理部门的批准。
申报产品工艺变更时必须上报产品工艺变更验证材料，其内容包括：
1.产品质量的均一性、稳定性；
2.工艺参数设计的合理性、准确性；
3.生产过程控制方法与手段的可靠性；
4.设施、设备与物料的适用性。
（六）计算机系统的验证
计算机系统的验证，是指用于控制生产过程、监控质量的数据系统验证，验证目的是证实该系统运行的可靠性和重现性。
计算机系统的验证内容包括硬件和软件两部分。
硬件是指计算机主机、外围设备（处理机等）以及相关的生产设备或质量控制设备，软件是指计算机的输入输出过程和“数据处理”过程。
第三节 实施验证的程序
我国GMP（1998年修订）第五十九条规定：
“应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。
验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。
”明确阐明了实施验证的程序。
一、实施验证的必要条件
1.企业必须具备GMP基本条件 药品质量管理的实践证明，GMP是保证药品质量最基本的管理标准。
在人员、设备、环境等条件偏离了GMP的标准时，产品质量保证就失去了基础，企图用有限次数的验证试验去证明工艺的可靠性和重现性将没有任何实际意义。
因此，GMP是实施验证的必要条件，也就是说，不具备GMP基本条件的制药企业无法进行有效的验证。
2.不能用反证法 按照统计学的原理，在对产品无菌要求高，污染品所占比例小的情况下，无菌检查存在极大的局限性。
因此，灭菌工艺、无菌灌装工艺验证必须按前验证的要求做，而不能采用成品无菌检查的结果来反证灭菌工艺和无菌灌装工艺的可靠性。
同样，固体制剂关键工序也不宜只用最终成品含量测定结果来反证工艺的合理性和可靠性。
3.回顾性验证应用的条件 回顾性验证应以相对稳定的工艺作为它的先决条件。
只有相同工艺条件下获得的各种数据才可以使用，其批数一般应超过20批，不得少于6批。
二、验证的基本程序
1.制定验证总计划
制药企业的验证总计划是指导一个项目或某个新建工厂进行验证的纲领性文件。
制定验证总计划应以我国GMP为蓝本、参照欧美国家的GMP制定。
验证总计划应由验证指导委员会制定，其内容一般包括验证对象、验证目标及合格标准、组织机构及其职责、相关验证文件（如厂房验证指南、制药用水系统验证指南、湿热灭菌程序验证指南等）、验证进度计划等。
2.提出验证项目
验证项目是验证总计划的子系统计划，一般由企业各职能部门提出，如生产设备验证项目由生产车间提出，生产工艺变更验证由技术部门提出，公用工程验证项目由工程部门提出，检验方法验证项目由质量检验部门提出。
验证总负责人批准后立项。
3.制定验证方案
制定验证方案有两种方式：
一种方式是由设计单位或委托的咨询单位提供草案，经制药企业的验证委员会讨论、修订后会签。
另一种方式是由提出验证项目的部门起草，由质量保证部门及项目相关部门会签。
不同的验证对象应制定不同的验证方案，如设备验证方案、环境验证方案、介质确认方案、生产过程验证方案、产品确认方案等。
验证方案的内容有验证范围、验证目的、实施验证的人员、测试方法、实施验证所需要的条件（人员、设备、仪器、物资等）、合格标准、漏项和偏差等。
4.组织实施
验证小组是验证方案的实施者，其成员来自几个相关职能部门、并事先经过验证培训。
验证小组应严格按验证方案分工实施，验证的原始记录应及时、清晰并有适当的说明。
验证过程中必然会出现一些没有预计到的问题、偏差，甚至出现无法实施的情况，这种情况称为漏项。
漏项应作为验证的原始记录在记录中详细说明，并作为验证方案的附件，附在验证报告中。
5.验证报告
验证报告是一份由验证实施记录所组成的文件。
当某一系统（项目）的所有验证活动完成后，应同时完成相应的验证报告。
一份验证报告的内容包括：
（1）简介简要描述验证对象概况、验证的目的及内容。
（2）验证文件将相关的验证计划、验证方案、验证报告列一索引。
（3）验证人员及职责说明参加验证的人员及各自的职责。
（4）该验证方案依据的合格标准说明该验证方案依据的参考资料，如药典标准或通用标准（如洁净区的级别），应注明标准的出处。
（5）验证的实施情况和结果 说明验证试验的实施情况和主要结果（附验证原始记录）。
（6）偏差及措施总结验证实施过程中所发现的偏差情况以及所采取的措施。
它们是制订常规生产操作规程的重要背景资料。
（7）验证结论明确说明验证对象是否通过验证并能否交付使用。
三、设定验证合格标准
实施验证必须设定适当的验证合格标准，它是企业质量定位的基础。
在设定标准时，应遵守以下几个原则：
1.凡是我国有法定标准的应选用法定标准。
如注射用水的细菌内毒素、化学指标、注射剂的澄明度、片剂的片重差异等；
2.国内尚无法定标准可选用国际通用标准。
如国际制药行业公认，非最终灭菌注射剂3批通过3000瓶培养基的灌装试验，每批染菌率必须低于0.1％（置信度95％），可作为本企业设定验证标准的参考依据。
3.对既无国内法定标准，又无公认的国际标准可参照时，应慎重地从全面保证质量的观念出发，选定合理的标准。
如大容量注射剂灭菌前的微生物污染限度、管路在线清洗剂的残留量等。
第二讲制药企业的文件体系与管理
第一节概述
制药企业实施GMP需要标准化工作的支持，必须按照科学及标准化的管理模式制订出企业的GMP实施细则，规范企业的一切活动。
企业的GMP实施细则是通过各种管理软件体现出来，软件是指先进可靠的生产工艺、严格的管理制度、文件和质量控制，是以文件的形式为依托。
制药企业的文件是指一切涉及药品生产和管理的书面标准和实施中的记录，是质量保证体系的基本部分，涉及GMP的所有方面。
一、建立完善的文件体系的作用
建立完善的文件体系对于制药企业是一个重要的工作，完善的文件体系是企业GMP软件的基础，贯穿于药品生产管理的全过程。
建立完善的文件体系是企业从传统的人治到符合现代管理精神的法治的变革，药品生产全过程中的一切行为以文件为准，所有文件均按照GMP标准建立，从无到有，从不完善到完善。
从企业管理角度出发，各类文件建立的目的是取代传统的、以口授靠回忆形式来进行管理的模式，企业建立完善的文件体系能达到如下目的：
①行动可否进行以文字为准；②一个行动怎样进行只有一个标准；③可以避免语言上的差错与误解而造成的事故；④任何行动后均有文字记录可查，为追究责任、改进工作提供了依据。
完善的文件体系的建立从不同的角度规定了每个人的岗位责任，规定了所有物料从采购到成品形成及售后服务整个过程的详尽要求，让企业每一位员工知道自己应该做什么，怎样去做，什么时候在什么地方去做，这样做的依据是什么，能达到什么结果。
制药企业建立完备的文件系统，不但可以避免因口头传达指令引起的生产管理失误，而且能使管理走上程序化、规范化，使产品质量和服务质量有了切实保证。
二、制药企业文件的类型
制药企业的文件很多，用于生产控制的各类文件上千种，大体归类可分为标准类和记录（凭证、卡）两大类。
（一）标准类文件
标准类文件根据标准的不同可分为下列三种：
1．技术标准文件是由国家、地方、行业及企业所颁布和制订的技术性规
范、准则、规定、办法、标准和程序等书面要求。
技术标准文件包括了产品工艺规程、质量标准、验证方案等，如药典规定的注射用水质量标准。
2．管理标准文件是指企业为了行使生产计划、指标、控制等管理职能，
使之标准化、规范化而规定的制度、规定、标准、办法等书面要求，如操作人员的卫生制度、原辅料的取样制度等。
3．工作标准文件是指以人或人群的工作为对象，对工作范围、职责、权限以及工作内容考核等所提出的规定、标准、程序等书面要求。
工作标准文件包括了岗位责任制、岗位操作法、标准操作规程（SOP）等。
（二）记录与凭证类文件
记录类文件是反映实际生产活动中标准情况的实施结果，报表、台帐、生产操作记录等；凭证是表示物料、物件、设备、房间等状态的单、证、卡、牌等，如产品合格证、半成品交接单等。
根据现代制药企业实际状况，记录类文件大体上可分为五大类，即生产管理记录、质量管理记录、监测维修管理记录、销售记录、验证记录，其中生产管理记录包括了物料管理记录、批生产记录以及批包装记录。
第二节制药企业的文件制定与管理
一、编制文件的有关规定
制药企业的文件是质量保证体系的基本组成部分，涉及GMP的所有方面，因而制药企业文件的编制必须以GMP要求为准则，制定出适合企业发展的各项文件。
企业在编制文件时应能注意以下几个要求：
1．文件应具规范性，文件标题应明确，能清楚陈述本文件的性质，确切标明文件的性质，以便与其他文件相别。
文件的文字用语要规范、简明、确切、易懂，避免用含糊的词，编写顺序有逻辑性。
2．文件内容要做到合法性，符合国家对医药行业的有关法律、法规、法令及GMP的要求，不得与药事管理的相关法规相抵触。
使用的文字应确切、易懂、简练，；指令性的内容必须以命令式方法写出。
这是最基本的要求。
3．文件要具有可操作性，文件规定的内容要适合企业的实际情况，企业经过努力是可以达到的。
4．各类文件应有统一性，有便于识别其文本、类别的系统编码和日期、该文件的使用方法、使用人等，便于文件的查找。
文件表头、术语、符号、代号、尺寸、打印字体、格式等要求统一，文件与文件之间相关内容统一。
5．如需在文件上记录或填写有关数据，则在文件格式设计时应留有足够空间，以便于填写内容；在文件各项内容之间，也要有适当的空隙；每项标题内容应准确。
6．为了保证文件的严肃与准确性，文件的制订、审查、批准责任人均应在文件上签字。
文件不得使用手抄本，应按要求统一使用打印本，以防差错。
7．文件中各种工艺技术参数和技术经济定额的计量单位，均应按国家规定采用国际计量单位。
8．原辅料、中药材、成品名称应以中华人民共和国药典或国家食品药品监督管理部门批准的法定名，适当附注商品名或其他通用别名。
9．文件应具改进性，在使用过程中不断完善、健全文件系统，定期对文件进行复审、修订。
作为文件体系中的一大类，记录与凭证类文件在实际操作中应做到：
（1）一致性：
记录的内容与标准相一致，关键数据一定要在记录中反映出来。
（2）合理性：
根据填写数据的字符类预留足够位置；根据操作程序的先后，安排填写数据。
（3）负责性：
每项操作均需有操作者签名，关键操作还应有核对人签名。
（4）明示性：
管理标准、操作标准与记录相结合。
二、参与文件制定人员的要求
为确保各种文件制定的科学性、准确性及合理性，企业应建立负责GMP文件起草的组织机构，挑选合格的文件制定人员。
（一）文件起草人员
文件的起草主要由文件使用部门负责，文件起草人员必须具备良好的业务素质，接受过全面的GMP教育，有较强的实践工作经历，有一定的管理、合作、协调能力。
制药企业的文件起草人员往往是来自于生产技术部门、质量管理部门、销售部门的业务与管理精英，根据GMP中对人员素质的基本要求，文件起草人员应具备以下几点基本素质：
1．需经过GMP学习和培训，了解、掌握G
升级会员 