杨森2.docx
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杨森2
3.4研究评价
3.4.1流程图
治疗和评估时机概述参见表3（直至96周）和表4（96周后，通过方案修正案4增加，日期2009年12月16日；参见附录7.1.1中试验方案7.8章节）中的流程图。
疗效、耐药性确定、安全性评估、患者报告结局、药代动力学和药物基因组学详情分别参见3.4.2至3.4.8章节。
访视1对受试者进行筛选，如果合格入选，则参加基线访视（试验日1）。
第1天访视时，将受试者随机分组并接受TMC278或EFV以及基础方案治疗。
对于治疗阶段的前16周，第2、4、8、12和16周与受试者会面进行安全性访视并评价对血浆病毒负荷的初始作用。
从第16周到第96周的访视窗较宽（8周），但访视足够频繁，可对入组试验的受试者提供充分的安全性监测。
此外可在任何事件由于安全性或耐受性原因以及为了测定血浆病毒负荷进行非定期访视。
试验访视允许的时间窗如下：
–对于第2，4，8，12和16周访视：
±4天。
–对于第24，32，40，48，60，72，84，96和96周后访视（包括最终访视）：
±7天。
–随访访视：
对于退出访视（提前退出试验）后持续存在不利事件的受试者，第96周退出访视（第96周退出试验）或第96周后退出访视（如果在第96周后治疗期间及治疗结束时继续治疗），随访访视窗设定为4周±4天。
从第2周至第96周（后）访视的时机依据为开始研究药物治疗的日期（目的是在由于某种原因无法在基线开始使用研究药物的情况下使基线访视日期或次日同步化）。
访视计划中可以有一定程度的弹性（如前所述）；但总治疗持续时间必须为96周（对于96周治疗期）。
最终访视（非设盲）将为第96周数据库锁定后大约6周以内。
表3：
流程图，96周治疗期
访视类型
筛选
随机分组&基线
治疗期
第96周/退出访视
治疗后随访期
访视时间
-6—-4周
1天
2周
4周
8周
12周
16周
24周
32&40周
48周
60周
72周
84周
96周***
100周
访视
1
2
3
4
5
6
7
8
9-10
11
12
13
14
15
16
知情同意书，人口统计学数据，医疗史和手术史，伴随疾病
X
纳入/排除标准
X
X
体格检查
X
X
X
X
X
X
X
妊娠试验a
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
甲/乙/丙型肝炎检查b,c
X
血常规&血生化d
X
Xe
X
X
X
X
X
Xe
X
Xe
X
X
X
X
X
基础皮质醇（以及ACTH刺激试验（如果适用））f
X
X
X
X
X
X
X
X
ACTH刺激试验以及内分泌评价g
X
X
X
尿常规
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
药代动力学采样c,h,i,j
X
X
X
X
X
X
X
血浆病毒负荷c
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
免疫学c
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
病毒表型/基因型确定k
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
PBMC样本l
X
X
X
X
X
药物基因组学采样m
X
X
蛋白组学采样n
X
X
生命体征（脉搏，BP）o
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
ECG（集中读取）p
X
X
X
X
X
X
X
人体测量学指标和身高q
X
X
X
X
X
SF-36v2®r,s
X
X
X
X
X
X
X
X
X
M-MASRIr,t
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
研究药物分发和基础方案
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
药物请点
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
伴随治疗u
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
AEs和HIV相关事件观察/会诊u
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
*计划基线访视时间为筛选访视后4周内，但如果环境不可预见，此阶段可扩展至最多6周。
**可出于安全性/耐受性原因以及血浆病毒负荷测定原因进行非定期访视。
***对于第96周前提前退出试验的受试者此为退出访视，否则为第96周访视（参见第96周后治疗期流程图）。
****仅对于第96周前提前退出试验的受试者或在第96周完成试验并且在彼时持续存在AE或SAE的受试者进行治疗后随访访视。
a对于存在妊娠可能的女性筛选时进行血清试验，其他访视时（第2周除外）进行尿液试验。
b基线时进行甲、乙和丙型肝炎检查，存在临床意义时，可在其他访视时进行额外检查。
c本样本可用于病毒表型/基因型和其他测定。
d受试者应禁食过夜。
e维生素D的测定
f指定访视的早晨7：
30至9：
30进行基础皮质醇测定。
如果任何访视时（截至基线访视）基础皮质醇值<248nmol/L（9μg/dL），应在随后访视时或至少接下来8周之内进行再次测定。
如果连续2次基础皮质醇值<248nmol/L（9μg/dL），应在下次定期访视时进行ACTH刺激试验并测定ACTH刺激之前和刺激之后30和60分钟的皮质醇、17-OH孕酮和醛固酮水平（参见3.4.5.3.4章节）。
但对于已经在基线时或既往访视复发或持续存在基础皮质醇值异常的受试者，应与申办者讨论ACTH刺激试验的必要性。
如果临床体征或症状或实验室异常（皮质醇除外）提示肾上腺功能不全，应尽快在非定期访视期间进行ACTH刺激试验。
gACTH刺激试验包括皮质醇、17-OH孕酮、孕酮、脱氢表雄酮（DHEAS）、雄烯二酮、睾丸激素、醛固酮和促黄体激素（LH）（ACTH刺激前和刺激后30和60分钟测定皮质醇、17-OH孕酮和醛固酮；所有其他内分泌参数仅在ACTH刺激之前测定）（参见3.4.5.3.4章节）。
如果ACTH刺激试验异常（即所有ACTH刺激前和刺激后的皮质醇值<500nmol/L[18,1μg/dL]），则在下次定期访视时重新检查（ACTH刺激前和刺激后30和60分钟皮质醇、17-OH孕酮和醛固酮测定值）。
但对于基线后时间点ACTH刺激试验异常的受试者和/或已经在较早访视表现异常基础和/或刺激皮质醇值的受试者，应与Tibotec制药公司讨论重新检查的需要和时机。
如果由于妊娠退出，不需要进行ACTH刺激试验，但需进行基础评价（皮质醇、17-OH孕酮、孕酮、DHEAS、雄甾烯二酮、睾酮、醛固酮和LH）。
h在第4、8和24周采集两份样本。
第4周和第24周第一份样本为谷样本（采集后立即服用TMC278）。
第4周和第24周第二份样本采集于服用TMC278之后并且应与第一次样本采集间隔尽量长的时间（在一次试验访视之内）。
如果由于操作原因无法获得第4周和第24周给药前样本（例如受试者午饭时或晚饭时服用TMC278），则应在服用TMC278后任何时间采集两份药代动力学样本，间隔时间尽量长（一次试验访视之内）。
第8周，两份样本均在服用TMC278后采集，并且时间间隔尽量长（一次试验访视之内）。
第12、48、72、96周或退出访视时样本采集可以在任何服用TMC278之后的给定时间点进行。
i不对来自对照组受试者的样本进行分析。
但Tibotec制药公司对于分析样本的来源以及分析结局保持盲态，直至第48周分析数据库锁定时。
对生物分析实验室破盲治疗组，以将来自随机分入TMC278和对照组受试者的样本区分。
j在一个受试者子集中，开始治疗后第4周和第8周期间取得完整的24小时药代动力学曲线（参见附录7.1.1药代动力学子试验方案）。
k对于筛选时采集的样本进行实时检验，以测定virco®TYPEHIV-1。
在获取上述virco®TYPEHIV-1结果后尽快向研究者提供。
对基线时、缓解缺失后第一次访视时以及最终/退出访视时采集的样本进行批量检测，进行virco®TYPEHIV-1测定（只要病毒负荷足够高，足以进行virco®TYPEHIV-1测定）。
基线virco®TYPEHIV-1结果不向研究者提供，但其他时间点的结果向研究者提供。
基线和最终/退出访视时进行表型分型（Antivirogram®）。
对样本进行批量分析（只要病毒负荷足够进行Antivirogram®）。
可由试验病毒学家根据血浆病毒负荷选择其他时间段采集的样本测定virco®TYPEHIV-1和/或Antivirogram®。
不向研究者提供Antivirogram®结果。
l采集外周血单核细胞（PBMC）样本保留，仅在试验病毒学家认为定性归档病毒耐药性中必要时进行分析。
m保存签署可选知情同意书（进行有关HIV病毒性疾病、抗病毒治疗和潜在副作用的DNA和RNA研究）受试者的DNA和血细胞RNA样本用于探索性研究。
n保留样本用于HIV病毒性疾病、抗病毒治疗和潜在副作用相关血浆蛋白探索性研究的样本。
o站位和卧位
p如果开始某些伴随药物治疗则进行额外的ECGs采集（参见3.3.6.1章节）。
q包括体重、腰围、臀围、胸围和颈围。
此外，身高仅在基线访视时测量。
r仅在有当地语言版经验证的问卷可用时方进行本项问卷调查，并且倾向于在所有其他计划的访视期间的试验相关程序之前进行。
s已完成SF-36v2®中的回应不用于确定（严重）不良事件的报告情况。
t受试者于访视期间在没有试验中心工作人员监督的情况下在试验中心完成M-MASRI填写。
M-MASRI问卷装在密封信封中由受试者在离开中心之前退还给试验中心工作人员。
u从签署知情同意书起直至末项试验相关活动期间对不良事件、HIV相关事件、AIDS典型疾病的发生情况以及伴随药物的使用进行持续监测。
表4：
流程图，第96周后治疗期
访视类型
治疗期*
最终/第96周后退出访视**
治疗后随访期***
访视时间
每隔6个月
最终/第96周后退出访视后4周
妊娠试验a
X
X
X
体格检查b
X
X
X
尿常规
X
X
X
PBMC样本
X
血常规和血生化（禁食10小时）
X
X
X
生命体征（脉搏，血压）
X
X
X
TMC278药代动力学c
X
血浆病毒负荷和表型/基因型检测样本d
X
X
X
免疫学
X
X
研究药物分配和基础治疗方案
X
伴随治疗
X
X
X
不良事件和HIV相关事件观察/会诊t
X
X
X
*必须在开始第96周后治疗期之前签署知情同意书。
可出于安全性/耐受性原因进行非定期访视
**对于第96周后退出试验的受试者，此为退出访视；否则为最终访视（第96周数据库锁定后约6周内）。
***仅对退出时存在继续AE或SAE的受试者进行4周随访访视。
a.有妊娠可能女性进行尿液试验。
b.仅简化的体格检查（参见3.4.5.4章节）。
c.可在服用TMC278后任何时间点采集样本。
上述样本的生物分析仅在方案药代动力学家要求的情况下进行。
d.对最终/退出访视时采集的样本进行实时检验，测定virco®TypeHIV-1，只要病毒负荷足以进行virco®TypeHIV-1测定。
将向研究者提供最终/退出访视时的virco®TypeHIV-1结果。
将向研究者提供最终/退出访视的virco®TypeHIV-1结果。
最终/退出访视以及任何其他访视时将根据试验病毒学家要求批量进行表型耐药性检测（采用Antivirogram®）（只要病毒负荷足以进行Antivirogram®）。
报告将不向研究者提供。
3.4.2最初受试者和疾病特点
筛选访视时，签署ICF之后，评估受试者参与试验的总体入选资格。
记录受试者的人口统计学数据、吸烟习惯、临床相关病史和手术史，以及预计在参与本试验期间将影响受试者临床结局的已有疾病（例如糖尿病、血脂异常、高血压、肝疾病、肿瘤、机会感染、皮疹、过敏性反应等）的详情（活动性或非活动性）。
记录所有伴随用药的细节。
进行全面体格检查，包括所有身体部位（包括色素沉着和多毛症的特定评估）。
采集尿液和血液样本进行尿常规、血生化、血常规、免疫学、病毒表型和基因型、HLV-B*5701检查（血样或咽拭子[采集咽拭子前30分钟禁止饮食]）以及血浆病毒负荷测定。
记录包括站位和卧位血压的生命体征，记录ECG。
对于育龄女性在eCRF中记录末次月经日期。
此外，筛选时进行血清妊娠试验，在其他访视时进行尿液妊娠试验。
基线时确定甲、乙和丙型肝炎的感染状态。
基线时记录包括身高、体重和腰围、臀围、胸围和颈围在内的人体测量指标。
基线时采集用于药物基因组学和蛋白组学的样本。
3.4.3疗效评价
3.4.3.1抗病毒活性
在流程图中规定的时间点采集用于抗病毒活性测定的样本（表3和表4）。
采用COBAS®TaqMan®HIV-1试验（1.0版）测定筛选时血浆病毒负荷水平。
所有后续血浆病毒负荷水平测定采用AmplicorHIV-1monitor®试验（1.5版），所有病毒负荷相对基线变化分析根据此Amplicor来源数据进行。
样本制备步骤在实验室手册中规定（附录7.1.11）。
病毒负荷的变化（包括病毒学抑制不完全和反弹）为疗效分析的一部分并且不作为AE和SAEs报告。
3.4.3.2免疫学改变
在流程图中规定的时间点采集用于免疫学参数测定的样本（表3和表4）。
通过CD4+细胞（绝对和相对计数）的变化测定免疫学变化。
3.4.4耐药基因型和表型
由Virco分别通过Antivirogram®和virco®TYPEHIV-1试验的方法进行病毒表型和基因型测定。
由试验病毒学家对病毒表型和基因型测定结果进行评价。
分析病毒表型和基因型的相关变化（通过Antivirogram®或virco®TYPEHIV-1测定）。
上述病毒表型和基因型变化不视为不良事件。
在流程图规定的时间点采集外周血单核细胞（PBMC）样本（表3和表4）并保存，仅在试验病毒学家认为定性归档病毒耐药中必要时进行分析。
样本至少保留至上市许可归档时。
3.4.4.1基因分型
根据virco®TYPE法，根据基于人群的自动脱氧核糖核酸（DNA）序列分析进行基因型分析。
个体测序数据报告为蛋白酶和逆转录酶基因氨基酸相对HIV-1/HXB2野生型顺序的改变。
后突变是指基线（和/或筛选）时不存在而在治疗失败时或治疗结束时存在的氨基酸。
报告混合基因型（1个位置存在不同的的氨基酸）。
●计数特定突变数（例如1、2、3、4）的受试者总数时，以位置为准而不是氨基酸（例如K101E/P=K101E=K101P=1个后NNRTIRAM）。
野生型不记作突变。
●计数发生特定突变（e.g.K101EorK101P）的受试者数时，以氨基酸为准而不是位置。
因此存在混合基因型（e.g.K101E/P）的受试者计数两次（即K101E一次，K101P一次）。
筛选时，获得virco®TYPEHIV-1试验结果后尽快向研究者提供。
受试者基础治疗的virco®TYPEHIV-1试验结果必须对N（t）RTIs敏感（使用较低CCO（称“最大缓解”）或BCO（称“敏感”））。
将来自virco®TYPEHIV-1报告的基因型信息与方案中的排除NNRTIRAMs列表进行比较，告知研究者有关受试者排除标准2相关入选资格的信息（参见3.2.2章节）。
但保留基线采集的样本并进行批量virco®TYPEHIV-1检查，结果不向研究者提供。
对于确认缓解缺失后首次访视（参见3.2.4章节）以及最终/退出访视时采集的样本进行批量virco®TYPEHIV-1检查，以确定病毒耐药性。
将结果向研究者提供以帮助研究者选定新的方案。
对于其他时间点采集的样本仅在试验病毒学家根据HIV-1血浆病毒负荷变化判定为适当时进行分析。
上述virco®TYPEHIV-1结果将不向研究者提供。
3.4.4.2表型
在基线和最终/退出访视时检测表型（基于ntivirogram®PhenotypeAssayAVG（2.5.01版））。
批量分析样本。
试验病毒学家可选择其他时间点收集的检验样本，根据HIV-1血浆病毒负荷变化。
表型结果不向研究者提供。
如表5所示，各种ARV药物的耐药性基于相应BCO或CCO决定。
如果特定药物的FC值≤BCO或≤CCO则药物定义为敏感或易感（表明病毒对药物具有敏感性）。
如果特定药物的FC值>BCO或>CCO则药物定义为耐药（表明病毒对药物敏感性降低）。
用以确定TMC278敏感性的BCO为3.7。
值得注意的是，TMC278的BCO值为初步值，将来可能发生变化。
本初步TMC278BCO值被确定为3年期间收集的2796株野生型HIV-1重组临床分离株FC测量值的97.5分位值（去除离群值后）（2004年2月-2007年2月）。
离群值是指log标度上平均FC加3个标准差的区间以外的值。
野生型分离株定义为不含NNRTIRAMs（均存在于共有结构域并由Virco线性建模算式发现）的重组临床分离株（更新自2007年11月）26。
表5：
表型敏感性判读中所用生物学或临床临界值（Antivirogram®）
分类
药物
仿制名称
生物学/临床临界值
NRTI
AZT
齐多夫定
2.5
3TC
拉米夫定
2.1
ddI
去羟肌苷
2.3
d4T
司他夫定
2.2
ABC
阿巴卡韦
3.2a
FTC
恩曲他滨
3.1
TDF
替诺福韦
1.4a
NNRTI
NVP
奈韦拉平
6.0
EFV
依法韦仑
3.3
ETR
依曲韦林
3.2
TMC278
利匹韦林
3.7b
PI
NVF
奈非那韦
2.2
IDV
茚地那韦
2.3
SQV
沙奎那韦
1.8
APV
安普
2.2
LPV
洛匹那韦（Kaletra组分之一）
10.0a
ATV
阿扎那韦
2.1
DRV
地瑞拉韦
10.0a
TPV
替拉那韦
3.0a
a临床临界值。
bTMC278的BCO值为初步值，可能随时间推移发生变化。
3.4.5安全性评价
3.4.5.1不良事件
每次访视时，向受试者询问有关自签署ICF起任何不良医学事件以及记录为AEs的事件的情况。
同时记录任何HIV相关事件以及AIDS典型疾病的发生。
AEs的详细定义以及报告步骤参见试验方案1.4章节中第II部分。
采用药事管理医学词典（MedDRA，版本11.023）对不良事件进行编码，而根据DAIDS评分量表确定AE的严重程度（更多详情参见附录7.1.8中SAP）。
对所有治疗结束时持续存在的AEs进行随访直至临床消退达到满意程度（即恢复基线水平）或稳定（获得Tibotec制药公司认可）。
在本试验中对于ARV治疗的潜在长期AEs无法追踪至消退；对于这些病例，研究者有责任随访，但建议与Tibotec制药公司进行商定。
实验室检查值、其他诊断性检查（病毒负荷、耐药模式或HIV相关事件的变化除外）以及并发疾病的有临床意义的变化记录为AEs。
未将SF-36®答复用于确定是否发生（严重）不良事件。
对于任何死亡事件、其他SAEs（如果至少可能与研究药物相关）、致退出AEs（如果至少可能与研究药物相关）、关注的3级或4级AEs（关注的皮肤、神经心理、肝、QT间期延长的可能性，以及内分泌事件）、连续2次ACTH刺激试验异常以及QTcF间期升高>60ms或实际QTcF间期值>500ms的受试者进行叙述。
3.4.5.2特殊毒性
处理特殊毒性的完整细节参见附录7.1.1中试验方案的5.4.11.1.2和5.4.11.1.3章节。
3.4.5.3临床实验室检查
在表3和表4规定的时间点采集用于临床安全性检查的样本。
中心实验室生成的实验室报告由研究者进行临床意义判读、签名并注明日期，之后归档入受试者医疗记录。
如果自签署ICF起发生有临床意义的变化，则在eCRF的AE/HIV相关事件章节作为AEs报告。
当发现3级或4级实验室异常时中心实验室向研究者发送警戒表（参见附录7.1.1试验方案补遗2中DAIDS评级表）。
如果发生3级或4级实验室异常，由当地或中心实验室进行确认性重复检查，最好在试验中心接收到异常结果48小时内。
以下实验室异常不需要48小时内强制性确认：
–已患糖尿病受试者无症状性3级或4级血糖升高。
–无症状性3级或4级血糖或甘油三酯升高或无症状性3级胆固醇升高。
–无胰腺炎病史或伴随胰腺炎受试者无症状性3级胰淀粉酶升高。
3.4.5.3.1蛋白组学
基线和第24周采集HIV疾病、抗病毒治疗和潜在副作用相关血浆蛋白的探索性研究样本（5mL血浆），并由具有资质的供应商保存（B&CGroupS.A，Mont-Saint-Guibert，Belgium），由Tibotec制药公司负责，直至分析。
3.4.5.3.2血常规
在表3和表4给出的具体时间点采集用于血常规检查的血液样本。
对血红蛋白、红细胞压积、平均红细胞体积（MCV）、平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）、平均红细胞血红蛋白（MCH）、RBC计数、WBC计数、WBC分项计数（中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞）和血小板计数进行评估。
3.4.5.3.3血生化
在空腹过夜后采集用于血生化检查的样本（参见表3和表4）。
对于在非空腹状态下采集的样本以及进食影响参数测得值超过正常范围的样本，在受试者空腹过夜后重新测定。
对总蛋白、碱性磷酸酶（ALP）、AST、ALT、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素、尿素、尿酸、肌酐、电解质（钠、钾、磷、氯、钙、镁）、校正白蛋白的血钙、人血清白蛋白、甘油三酯、胰淀粉酶、酯酶、总胆固醇、高密度脂蛋白（HDL）、LDL、葡萄糖和胰岛素进行评估。
中心实验室根据来自MDRD试验的公式计算eGFRcreat20。
怀疑乳酸酸中毒综合征时评估乳酸盐，怀疑横纹肌溶解时评估肌酸磷酸激酶。
上述评估在当地实验室进行。
对于育龄女性，筛选时采集的血生化样本包括一份血清妊娠试验样本。
按流程图所示测定维生素D（表3）。
如果需要额外检查则在中心实验室进行，并且必须获得Ti
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