杨森2.docx

1、杨森23.4 研究评价3.4.1 流程图治疗和评估时机概述参见表3（直至96周）和表4（96周后，通过方案修正案4增加，日期2009年12月16日；参见附录7.1.1中试验方案7.8章节）中的流程图。疗效、耐药性确定、安全性评估、患者报告结局、药代动力学和药物基因组学详情分别参见3.4.2至3.4.8章节。访视1对受试者进行筛选，如果合格入选，则参加基线访视（试验日1）。第1天访视时，将受试者随机分组并接受TMC278或EFV以及基础方案治疗。对于治疗阶段的前16周，第2、4、8、12和16周与受试者会面进行安全性访视并评价对血浆病毒负荷的初始作用。从第16周到第96周的访视窗较宽（8周），但

2、访视足够频繁，可对入组试验的受试者提供充分的安全性监测。此外可在任何事件由于安全性或耐受性原因以及为了测定血浆病毒负荷进行非定期访视。试验访视允许的时间窗如下： 对于第2，4，8，12和16周访视： 4天。 对于第24，32，40，48，60，72，84，96和96周后访视（包括最终访视）： 7天。 随访访视：对于退出访视（提前退出试验）后持续存在不利事件的受试者，第96周退出访视（第96周退出试验）或第96周后退出访视（如果在第96周后治疗期间及治疗结束时继续治疗），随访访视窗设定为4周 4天。从第2周至第96周（后）访视的时机依据为开始研究药物治疗的日期（目的是在由于某种原因无法在基线开始

3、使用研究药物的情况下使基线访视日期或次日同步化）。访视计划中可以有一定程度的弹性（如前所述）；但总治疗持续时间必须为96周（对于96周治疗期）。最终访视（非设盲）将为第96周数据库锁定后大约6周以内。表3： 流程图，96周治疗期访视类型筛选随机分组&基线治疗期第96周/退出访视治疗后随访期访视时间-6 -4周1天2周4周8周12周16周24周32&40周48周60周72周84周96周*100周访视123456789-10111213141516知情同意书，人口统计学数据，医疗史和手术史，伴随疾病X纳入/排除标准XX体格检查XXXXXXX妊娠试验aXXXXXXXXXXXXXX甲/乙/丙型肝炎检查

4、b,cX血常规&血生化dXXeXXXXXXeXXeXXXXX基础皮质醇（以及ACTH刺激试验（如果适用）fXXXXXXXXACTH刺激试验以及内分泌评价gXXX尿常规XXXXXXXXXXXXXXX药代动力学采样c,h,i,jXXXXXXX血浆病毒负荷cXXXXXXXXXXXXXXX免疫学cXXXXXXXXXXXXXX病毒表型/基因型确定kXXXXXXXXXXXXXXXPBMC样本lXXXXX药物基因组学采样mXX蛋白组学采样nXX生命体征（脉搏，BP）oXXXXXXXXXXXXXXXECG（集中读取）pXXXXXXX人体测量学指标和身高qXXXXXSF-36v2r, sXXXXXXXXXM-M

5、ASRIr,tXXXXXXXXXXX研究药物分发和基础方案XXXXXXXXXXXX药物请点XXXXXXXXXXXX伴随治疗uXXXXXXXXXXXXXXXAEs和HIV相关事件观察/会诊uXXXXXXXXXXXXXX* 计划基线访视时间为筛选访视后4周内，但如果环境不可预见，此阶段可扩展至最多6周。* 可出于安全性/耐受性原因以及血浆病毒负荷测定原因进行非定期访视。* 对于第96周前提前退出试验的受试者此为退出访视，否则为第96周访视（参见第96周后治疗期流程图）。* 仅对于第96周前提前退出试验的受试者或在第96周完成试验并且在彼时持续存在AE或SAE的受试者进行治疗后随访访视。a 对于存在

6、妊娠可能的女性筛选时进行血清试验，其他访视时（第2周除外）进行尿液试验。b 基线时进行甲、乙和丙型肝炎检查，存在临床意义时，可在其他访视时进行额外检查。c 本样本可用于病毒表型/基因型和其他测定。d 受试者应禁食过夜。e 维生素D的测定f 指定访视的早晨7：30至9：30进行基础皮质醇测定。如果任何访视时（截至基线访视）基础皮质醇值 248 nmol/L（9 g/dL），应在随后访视时或至少接下来8周之内进行再次测定。如果连续2次基础皮质醇值 248 nmol/L（9 g/dL），应在下次定期访视时进行ACTH刺激试验并测定ACTH刺激之前和刺激之后30和60分钟的皮质醇、17-OH孕酮和醛固

7、酮水平（参见3.4.5.3.4章节）。但对于已经在基线时或既往访视复发或持续存在基础皮质醇值异常的受试者，应与申办者讨论ACTH刺激试验的必要性。如果临床体征或症状或实验室异常（皮质醇除外）提示肾上腺功能不全，应尽快在非定期访视期间进行ACTH刺激试验。g ACTH刺激试验包括皮质醇、17-OH孕酮、孕酮、脱氢表雄酮（DHEAS）、雄烯二酮、睾丸激素、醛固酮和促黄体激素（LH）（ACTH刺激前和刺激后30和60分钟测定皮质醇、17-OH孕酮和醛固酮；所有其他内分泌参数仅在ACTH刺激之前测定）（参见3.4.5.3.4章节）。如果ACTH刺激试验异常（即所有ACTH刺激前和刺激后的皮质醇值 BC

8、O或 CCO则药物定义为耐药（表明病毒对药物敏感性降低）。用以确定TMC278敏感性的BCO为3.7。值得注意的是，TMC278的BCO值为初步值，将来可能发生变化。本初步TMC278 BCO值被确定为3年期间收集的2796株野生型HIV-1重组临床分离株FC测量值的97.5分位值（去除离群值后）（2004年2月-2007年2月）。离群值是指log标度上平均FC加3个标准差的区间以外的值。野生型分离株定义为不含NNRTI RAMs（均存在于共有结构域并由Virco线性建模算式发现）的重组临床分离株（更新自2007年11月）26。表5： 表型敏感性判读中所用生物学或临床临界值（Antivirog

9、ram）分类药物仿制名称生物学/临床临界值NRTIAZT齐多夫定2.53TC拉米夫定2.1ddI去羟肌苷2.3d4T司他夫定2.2ABC阿巴卡韦3.2aFTC恩曲他滨3.1TDF替诺福韦1.4aNNRTINVP奈韦拉平6.0EFV依法韦仑3.3ETR依曲韦林3.2TMC278利匹韦林3.7bPINVF奈非那韦2.2IDV茚地那韦2.3SQV沙奎那韦1.8APV安普2.2LPV洛匹那韦（Kaletra组分之一）10.0aATV阿扎那韦2.1DRV地瑞拉韦10.0aTPV替拉那韦3.0aa 临床临界值。b TMC278的BCO值为初步值，可能随时间推移发生变化。3.4.5 安全性评价3.4.5.1

10、 不良事件每次访视时，向受试者询问有关自签署ICF起任何不良医学事件以及记录为AEs的事件的情况。同时记录任何HIV相关事件以及AIDS典型疾病的发生。AEs的详细定义以及报告步骤参见试验方案1.4章节中第II部分。采用药事管理医学词典（MedDRA，版本11.023）对不良事件进行编码，而根据DAIDS评分量表确定AE的严重程度（更多详情参见附录7.1.8中SAP）。对所有治疗结束时持续存在的AEs进行随访直至临床消退达到满意程度（即恢复基线水平）或稳定（获得Tibotec制药公司认可）。在本试验中对于ARV治疗的潜在长期AEs无法追踪至消退；对于这些病例，研究者有责任随访，但建议与Tibo

11、tec制药公司进行商定。实验室检查值、其他诊断性检查（病毒负荷、耐药模式或HIV相关事件的变化除外）以及并发疾病的有临床意义的变化记录为AEs。未将SF-36 答复用于确定是否发生（严重）不良事件。对于任何死亡事件、其他SAEs（如果至少可能与研究药物相关）、致退出AEs（如果至少可能与研究药物相关）、关注的3级或4级AEs（关注的皮肤、神经心理、肝、QT间期延长的可能性，以及内分泌事件）、连续2次ACTH刺激试验异常以及QTcF间期升高60ms或实际QTcF间期值500ms的受试者进行叙述。3.4.5.2 特殊毒性处理特殊毒性的完整细节参见附录7.1.1中试验方案的5.4.11.1.2和5.

12、4.11.1.3章节。3.4.5.3 临床实验室检查在表3和表4规定的时间点采集用于临床安全性检查的样本。中心实验室生成的实验室报告由研究者进行临床意义判读、签名并注明日期，之后归档入受试者医疗记录。如果自签署ICF起发生有临床意义的变化，则在eCRF的AE/HIV相关事件章节作为AEs报告。当发现3级或4级实验室异常时中心实验室向研究者发送警戒表（参见附录7.1.1试验方案补遗2中DAIDS评级表）。如果发生3级或4级实验室异常，由当地或中心实验室进行确认性重复检查，最好在试验中心接收到异常结果48小时内。以下实验室异常不需要48小时内强制性确认： 已患糖尿病受试者无症状性3级或4级血糖升高

13、。 无症状性3级或4级血糖或甘油三酯升高或无症状性3级胆固醇升高。 无胰腺炎病史或伴随胰腺炎受试者无症状性3级胰淀粉酶升高。3.4.5.3.1 蛋白组学基线和第24周采集HIV疾病、抗病毒治疗和潜在副作用相关血浆蛋白的探索性研究样本（5mL血浆），并由具有资质的供应商保存（B & C Group S.A，Mont-Saint-Guibert，Belgium），由Tibotec制药公司负责，直至分析。3.4.5.3.2 血常规在表3和表4给出的具体时间点采集用于血常规检查的血液样本。对血红蛋白、红细胞压积、平均红细胞体积（MCV）、平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）、平均红细胞血红蛋白（MCH）

14、、RBC计数、WBC计数、WBC分项计数（中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞）和血小板计数进行评估。3.4.5.3.3 血生化在空腹过夜后采集用于血生化检查的样本（参见表3和表4）。对于在非空腹状态下采集的样本以及进食影响参数测得值超过正常范围的样本，在受试者空腹过夜后重新测定。对总蛋白、碱性磷酸酶（ALP）、AST、ALT、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素、尿素、尿酸、肌酐、电解质（钠、钾、磷、氯、钙、镁）、校正白蛋白的血钙、人血清白蛋白、甘油三酯、胰淀粉酶、酯酶、总胆固醇、高密度脂蛋白（HDL）、LDL、葡萄糖和胰岛素进行评估。中心实验室根据来自MDRD试验的公式计算eGFRcreat20。怀疑乳酸酸中毒综合征时评估乳酸盐，怀疑横纹肌溶解时评估肌酸磷酸激酶。上述评估在当地实验室进行。对于育龄女性，筛选时采集的血生化样本包括一份血清妊娠试验样本。按流程图所示测定维生素D（表3）。如果需要额外检查则在中心实验室进行，并且必须获得Ti