儿科临床合理用药.docx

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儿科临床合理用药

儿科临床合理用药

　　【关键词】儿科临床合理用药

1儿科临床药物治疗研究的对象和内容

儿科药物治疗是儿科防病治病的主要手段，儿科药物是指主要用于儿童的药物。

儿科临床药物治疗研究的对象广义上说应从胚胎、胎儿、新生儿、婴儿、幼儿、学龄前儿童、学龄期儿童到青春期儿童。

按照我国习惯一般指年龄为0～14岁的儿童。

儿科临床药物治疗研究的内容包括药物对机体的作用和机体对药物的作用。

药物对机体的作用主要表现为药效学与毒理学。

药效学主要指药物对机体的作用导致其生理功能的兴奋或抑制，对病原体通过干扰其代谢而抑制其生长繁殖等。

但同一药物对不同组织器官可以产生不同的作用，且随着药物剂量的增减，生理功能的兴奋与抑制亦可互相转化。

一种药物对机体各组织、器官的作用也并非都相同，可对某一个或几个器官的作用特别明显而对其它组织器官则不明显，选择性高的药物一般不良反应较少，疗效较好，但这仅是相对的。

一种药物仅有一种作用的情况很少，往往同时对几个组织器官起不同作用。

药物对人体的作用，除了治疗作用外还有与治疗无关的甚至是有害的作用，包括副作用与毒性作用，故药物具有两重性，可治病，但使用不当亦可致病。

机体对药物的作用主要表现为药物代谢动力学过程，即药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，此过程与机体的生理机能有关。

儿童是处于迅速生长发育过程中的不成熟机体，具有独特的生理特点，因而对药物具有特殊的反应性，不但与成人有很大差异，不同年龄阶段儿童之间亦存在一定差异。

药物在儿童引起的不良反应与成人有所不同，其后果也往往比成人严重。

因此，临床在治疗儿童疾病时，不仅要了解儿童的生理、病理和心理状态，还要掌握药物相关知识。

合理地使用药物，才能达到安全、有效、经济的药物治疗目的，这是我们儿科临床药师和医生、护理人员共同肩负的责任。

2新生儿生理与用药特点

胎儿从母体娩出后，为了适应外界生存环境，新生儿生理功能需进行一个有利生存的重大调整，在解剖生理上发生一系列重要变化，约在１个月内功能渐趋完善。

这段生命时期称新生儿期，主要是肺呼吸的建立、血循环的改变、消化和排泄功能的开始等。

迅速变化的生理过程是新生儿期的显着生理特点。

新生儿期的生理和代谢过程处于迅速变化阶段，其体内的药物代谢动力学过程亦随之发生迅速变化。

新生儿期药物的吸收、转运、分布、代谢、排泄等处置过程均有其特殊性。

若将正常成人或年长儿的研究资料应用于新生儿，所给剂量和用法可能无效或引起中毒。

新生儿剂量不能单纯以成人剂量机械地折算，也不能原样照搬年长儿剂量，必须考虑新生儿的胎龄和实足年龄所反映的成熟程度，根据药物特性按日龄计算，才能使剂量不至于不足或过大而影响疗效及发生毒性反应。

　给药途径与药物吸收

新生儿除了一般的口服、注射、吸入、外敷等给药途径外，尚有哺乳给药，初生数日的新生儿还可作脐带血管注射。

　胃肠功能对口服药物吸收的影响新生儿出生后胃肠道迅速发生显着的生理改变：

①胃生理容量：

出生后从第1d到第10d新生儿胃的平均生理容量分别为2、4、10、16、19、21、23、24、25、27mL/kg；1岁小儿为45mL/kg；成人为60mL/kg。

由于幽门括约肌收缩较强，贲门括约肌收缩较弱，以致胃内容物因哭闹时易反流入食道引起呕吐。

②肠道：

肠道长度新生儿约为身长的8倍，幼儿则为6倍，成人为4～5倍。

大、小肠长度之比新生儿为1∶6，成人为1∶4。

胃仅表现收缩而很少蠕动，胃排空时间长达6～8h，因此主要在胃内吸收的药物，比预计的吸收更完全。

小肠主要表现为分节运动，主要在十二指肠中吸收的药物吸收推迟，出现作用较慢。

③胃液酸度：

刚出生时，胃液pH6，24h内胃液酸度显着增加，pH降为1，因此在酸性环境中易失活药物此时不宜口服。

随后胃酸分泌明显减少，出生后10d，基本上处于无酸状态，以后酸度又逐渐增加，到3岁时才达成人水平。

因此新生儿口服药物吸收的量较难预料，胃肠道吸收功能有较大个体差异。

由于新生儿消化道特点，可使有些药物口服吸收量较成人增加，有些较成人减少，亦有一些与成人相似，还有些药物吸收不规则。

因此，新生儿口服给药应充分考虑其生理特点和药物特性。

　用药部位的血流对注射给药的影响新生儿平均心率为116～146次/min，心脏搏出量为180～240mL/，比成人多2～3倍。

血流速度快于成人，循环一周仅需12秒，成人为22秒。

新生儿肌肉或皮下注射后的吸收和成人一样主要取决于注射部位的血流速度。

由于新生儿肌肉组织较少，皮下组织相对量较大，血循环较差，当这些部位的灌注减少时，情况较为复杂，药物可滞留在肌肉中，吸收变得不规则，难以预料。

有时药物蓄积于局部，当灌注突然改变时，进入循环的药量可骤增，导致血药浓度升高而往往引起中毒，这种情况对强心苷、氨基糖苷类抗生素、抗惊厥药尤为危险。

　皮肤或粘膜对吸收的影响新生儿皮肤、粘膜、肺泡等相对面积大于成人或年长儿，且粘膜娇嫩、皮肤角化层薄，故药物外敷后被动转运吸收速度较快。

某些药物可以通过粘膜或皮肤给药，如小儿口服滴剂、口腔膜剂、喷雾剂、通过直肠粘膜吸收的栓剂、微型灌肠剂、通过皮肤吸收的贴敷剂以及经皮给药制剂等。

新生儿粘膜血管丰富，药物吸收迅速，是一种方便的给药方法。

某些外用药，如滴鼻剂、滴眼剂等可因透皮吸收较多而引起不良反应，特别是有炎症或破损时局部用药过多，可使药物因吸收过多而引起中毒。

　特殊给药途径初生数日内的新生儿，必要时可通过脐带血管内注射给药。

某些药物，如红霉素可浓集于乳汁中，母乳中红霉素浓度较母亲血浆中的浓度高4～5倍，故必要时可通过哺乳给药。

　给药途径的选择新生儿口服药物吸收差异很大，患病时口服吸收不可靠。

肠粘膜炎症时，平时不吸收的药物也可吸收。

肌肉注射或皮下注射，有时吸收不恒定，应视具体药物选择给药途径。

静脉注射给药，药物快速进入血液，故新生儿重症时宜静脉给药。

一般不用脐血管注射给药，因脐静脉给药有可能引起肝坏死，脐动脉给药则有可能引起肢体或肾坏死。

新生儿服药方法，一般一剂可分为多次，在两次喂奶之间喂服，灌入奶瓶代替平日之喂水，令其吸吮。

　影响药物分布与转运的主要因素

药物作用主要取决于靶器官中游离药物的浓度及维持时间的长短。

药物的分布及转运与体液、组织血流量、药物蛋白结合率、体内脂肪含量、膜通透性等有关。

特别是生理性水分布与蛋白结合率对药物分布容积关系更大，而这些因素新生儿与成人或年长儿有很大差异。

　体液新生儿体液总量，一般约为体重的80%，未成熟儿可达85%，新生儿细胞外液占体重的45%，约为成人的2倍，因此其间质液所含药物浓度将被稀释为成人的1/2。

细胞内液占体重的35%，低于其他年龄40%，故细胞内液药物浓度相对较高，最大时可较成人高25%。

早产儿体内脂肪含量低，仅占体重的1%，脂溶性药物不能充分与其结合，血中游离药物浓度升高。

一般药物的分布容积在新生儿期往往相对较大，药物排泄亦较慢，血浆t1/2亦较长，因此新生儿用药间隔时间应适当延长。

新生儿脂肪比例小，某些脂溶性药物分布容积往往相对较小。

影响t1/2的因素除了Vd，还有肾功能等，新生儿细胞外液比例高，对影响水盐代谢和酸碱平衡的药物较成人敏感。

　膜通透性新生儿膜通透性高，血脑屏障功能低于成人，有些药物在脑组织和脑脊液中的分布较成人多。

例如氨苄西林对脑膜炎的治疗较为有利。

　药物与血浆蛋白结合率药物与血浆蛋白结合，是影响药物分布的另一重要因素。

药物与血浆蛋白结合率取决于它们之间的亲和力及血浆蛋白的量。

白蛋白是结合容量最大的血浆蛋白。

一般新生儿低蛋白血症，血浆蛋白含量较成人或年长儿低，足月儿～g/L，早产儿g/L，且与药物的亲和力低，结合能力弱，因此血浆中游离药物浓度较成人或年长儿高。

由于游离型药物比例较高，有较多药物透过生物膜进入组织。

一般只有游离型药物才表现药理作用，尽管新生儿血浆药物浓度正常或低于正常，仍能导致更强的药理作用，甚至出现中毒，特别是一些蛋白结合率较高的药物。

因此新生儿千克体重剂量应较年长儿或成人小一些。

　其他因素的影响新生儿易出现血清胆红素生理性升高，一般在出生后2～4d出现，称为生理性黄疸。

也较易出现较高浓度的游离脂肪酸，且血pH稍低，它们也可置换与白蛋白结合的药物，使游离药物浓度明显增高，导致药理作用增强，甚至出现毒性。

有些药物可与血清胆红素竞争白蛋白结合部位，将胆红素置换出来成为游离胆红素。

新生儿血脑屏障功能不成熟，大量胆红素易进入脑组织引起核黄疸。

例如磺胺类抗菌药物用于预防早产儿脓毒症时，可出现核黄疸。

　肝脏和酶系统的发育对药物代谢的影响

药物代谢最重要的器官是肝脏。

部分水溶性药物在生理酸碱度时，可以原形从尿中排出，但大多数药物则需要在肝脏通过药物代谢酶的作用进行氧化、还原、分解，再进一步与葡萄糖醛酸、乙酰基、硫酸酯、甘氨酸等结合后，失去活性，成为水溶性离子化代谢产物排出体外。

药物代谢总速率取决于肝脏的相对大小和酶系统的活性。

新生儿肝重约占体重的%，成人约2%，新生儿肝重与成人比较相对较大，对药物代谢有利。

但新生儿药物代谢酶系统发育尚不成熟，某些酶分泌不稳定或完全缺如，特别是新生儿早期。

肝微粒体药酶在催化氧化、还原、水解反应中起重要作用的细胞色素P450、细胞色素C还原酶等，与成人相比，新生儿活性较低，使某些药物如地西泮、阿米妥、苯巴比妥、茶碱等代谢变慢，t1/2延长。

葡萄糖醛酸转移酶的活性在新生儿很低，特别在新生儿早期含量极低，其活性按单位体重计算只相当于成人的1%～2%，使大部分需和葡萄糖醛酸结合失活的药物，在新生儿体内代谢减慢，t1/2延长，效应增强。

例如氯霉素成人口服后代谢转化为氯霉素葡萄糖醛酸酯，约90%在24h内由尿排出，但新生儿的结合与排出量不到50%，加上肾小球、肾小管功能均低下，导致血中氯霉素浓度增高，若浓度过高，可引起心血管循环衰竭的“灰婴综合征”而死亡。

初生几天内的早产儿如氯霉素剂量超过100mg/kg，则容易发生此综合征。

胆红素、类固醇亦需与葡萄糖醛酸结合生成不活化的结合胆红素排出，新生儿特别是新生儿早期体内较多的胆红素亦因葡萄糖醛酸转移酶活性低下而不能与葡萄糖醛酸结合排出，易引起黄疸甚至核黄疸。

葡萄糖醛酸转移酶是结合反应催化酶中最重要的一种，新生儿出生时已有一定的硫酸酯化功能，以代偿葡萄糖醛酸转移酶活性不足而造成的解毒能力低下。

新生儿肝脏乙酰化能力较弱，使磺胺类药物形成乙酰磺胺的作用较差，因而血中游离的与总的磺胺比例较年长儿及成人高。

　肾功能对药物排泄的影响

肾排泄是药物排泄的主渠道。

新生儿肾脏重量约占体重的1/125，肾小球数目虽与成人相等，但肾小球直径只有成人的1/2，肾小管长度仅达成人的1/10，肾小管发育差，毛细血管小，且分支少。

由于肾发育不成熟，肾功能差，肾有效血流量只为成人的20%～40%，肾小球滤过率足月儿为5～7mL/min，早产儿为3～5mL/min，远低于年长婴儿、儿童和成人。

新生儿肾小管排泌功能特低，仅为成人的20%～30%，新生儿肾清除率也远低于成人，因此主要由肾小球滤过排泄的药物如地高辛、庆大霉素等和由肾小管排泌的药物如青霉素等的消除显着延长。

例如氯霉素的t1/2新生儿为25h，而成人为4h，其清除率仅占成人的30%～40%。

早产儿对青霉素类的清除，按体表面积计算仅为2岁小儿的17%。

总清除率直接依赖于肾功能的地高辛，当肾小球滤过率降低时可致地高辛蓄积。

一些以肾排泄为主要消除渠道的药物由于在新生儿清除率降低，t1/2延长，血药浓度较高，使药物有效作用时间延长而可能引起蓄积中毒。

这类药物包括氨基糖苷类、林可霉素、SD、SMZ、TMP、异烟肼、地高辛、毒毛花苷K等。

　对药物反应的影响

不少药物的毒性反应对新生儿较成人明显，例如过量水杨酸盐可引起代谢性酸中毒，而成人很少见到；对吗啡耐受性差，较易出现呼吸抑制；对洋地黄耐受性也较低。

　新生儿期应用某些药物时可能产生的不良反应

　高胆红素血症新