《固体生产线设备容器具清洁残留验证及时限确认方案》.docx
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《固体生产线设备容器具清洁残留验证及时限确认方案》
固体生产线设备、容器具清洁残留验证及时限确认方案
方案起草人
签字
日期
审核人
签字
日期
生产部部长
采购储运部部长
设备工程部部长
质量控制部部长
质里保证部部长
生广副总
方案批准人
签字
日期
质量副总
1、概述
2、目的
3、范围
4、职责
5、时间进度
6、人员培训
7、文件质料确认
8、验证依据
9、验证用仪器的确认
10、清洁合格标准的制定方法通则
11、取样方法
12、最难清洁物（参照物）的确定
13、清洁接受标准
14、本次清洁验证标准汇总
15、验证过程
16、偏差与变更
17、结果分析及评价、建议
18、再验证周期
19、附件清单
附表一
附表二
附表三
附表四
附表五
附表六
附表七
1、概述
1.1为保证产品质量、避免污染及交叉污染，建立了D级洁净区容器具清洁消毒操作规程及生产线
设备清洁操作程序，清洁目的是减少微粒、微生物、药物残留对后续药品质量的影响，保证产品的疗效、质量和安全性。
为对清洁程序实施的效果作一个正确评价，确保按规定的清洁程序操作后的设备、容器具，能真正达到防止污染及交叉污染的效果，我们对D级洁净区容器具清
洁消毒操作规程、设备清洁操作规程进行验证。
2、目的
设备、容器具按制定的清洁程序清洁后，通过目检、化学检测、微生物检测，确认固体制剂生
产线设备、容器具经清洁后，不存在来自上批产品或清洁过程中带来污染的风险，以证实设备、
容器具清洁程序的有效性。
确认当设备、容器具按已制订的清洁规程进行清洁后，能始终如一
地达到预定的清洁标准要求。
3、范围
本方案适用于按固体车间生产线设备清洁操作规程及〈〈D级洁净区容器具清洁消毒操作规程》
（SOP-PM-000070O对设备、容器具进行清洁残留的验证及清洁时限的确认。
4、职责
部门
职责
质量副总
负责验证的总体规划和协调工作，验证方案和报告的批准，审核验证方案、
确认化验结果。
生广副总
负责验证的协调工作，验证方案和报告的审核
生产部
负责验证方案和报告的审核
设备工程部
验证所需计量器具的校正工作
质里保证部
确保验证文件符合现行GMP规范和相关指导文件的标准
负责验证方案和报告的审核，验证试验中的监控、取样、结果评价验证文件的管理。
质量控制部
负责验证方案和报告的审核，验证试验中的样品检验，出具报告。
固体车间主任
验证实施小组组长
负责验证方案及报告的起草以及验证时间的安排
组织相关人员参加培训
必件要求实施验证，负责安排相关岗位人员操作设备、并做好原始记录，
验证数据及结果的收集整理，总结并分析验证结果。
验证报告的整理
5、时间进度
计划验证时间：
2013年8月〜2013年9月
6、人员培训
在本方案实施前，应对方案实施过程中涉及人员进行培训，以保证方案顺利实施，并做好培训
记录，见附表一
7、文件/资料确认
检查操作文件及培训记录是否齐全，所用规程编写是否符合要求；文件资料是否符合GMP管理
的要求，见附表二-1、二-2
8、验证依据
〈〈药品生产质量管理规范》（2010年修订）
〈〈药品GMP指南》口服固体制剂7.3清洁验证
《验证总计划》（SMP-QA-0200600）
9、验证用仪器的确认
检查验证用仪器是否完好，能否处于正常状态，见附表三
10、清洁合格标准的制定方法通则
（1）下一品种的批量（产品分组中的最小批量）——A
（2）取样面积（25cm2/棉签）C
（3）与产品接触的总表面积（cm2）D
（4）取样回收率（按＞70%计，具体数值根据取样回收率试验计算）E
（5）上一品种生物活性日最低治疗剂量F
（6）下一品种每日最高剂量G
（7）安全因子（取10）H
10.1化学残留量限度标准计算方法
10.1.1分析检测浓度：
10ppm
擦拭法：
表面残留物限度v10ppmXAXE+DXC+H
10.1.2生物活性的限度：
最低日治疗剂量的1/1000
擦拭法：
表面残留物限度V0.001XF+GXA+DXCXE
11、取样方法：
本次验证对于化学残留取样选取擦拭法，微生物取样选取接触碟法，具体要求如下:
项目'
擦拭法
接触碟法
取样要求
取样人员先取细菌检验所需样品，再取残留量检验所需样品。
检测项目
对活性成分取样
微生物取样
取样用具
无国棉签、无园男刀、试官（未火园）
J口乔举
取样试液
乙醇溶液
取样原则
棉签取样时，应将棉签按在取样表面上，用力使其弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭过程应覆盖整个表面，翻转棉签，让棉签的另一面进行擦拭，但与前次移动万何垂直。
取样方法
取一支无菌棉签用乙醇溶液充分润湿并在浴剂瓶上挤压至无滴洛，在取样部位（应在细菌取样部位附近）按照取样原则擦拭5X5cm2的面积，男卜棉签头，放入未火幽的具塞试管内，在试管外标
明取样部位号，另外再选取三点同法取样。
1.打力拍笠N皿上益,使无BI拍乔至表面与取样面直接接触，均匀按压培养皿底板，确保全部培养基表面与取样点表面均匀接触10秒左右，盖上碟盖，做好标记。
2.取样后，用蘸有75%酒精的湿纱布擦拭被取样表面，以除去残留培养基。
并在取样记录记下洁净服编号，取样部位不得再次取样。
12、最难清洁物（参照物）的确定
12.1目前固体制剂车间所有生产产品
产品名称
剂型
联磺甲氧节嚏片
片剂
谷丙甘氨酸胶囊
胶囊剂
12.2参照药典标准列出所有产品成份的溶解情况（表一），清洁过程为溶解过程，所以选择溶解度最
差的成份作为清洁参照物，故初步选定联磺甲氧节嚏片中的磺胺嚅嚏、磺胺甲嗯哩及甲氧节嚏为清
洁参照物。
根据磺胺嚅嚏、磺胺甲嗯哩及甲氧节嚏在3%碳酸钠溶液中溶解性实验得知，磺胺嚅嚏〉
磺胺甲嗯哩〉甲氧节嚏，最终选择甲氧节嚏为清洁参照物。
表
产品名称
活性成份
水中溶解情况
联磺甲氧节嚏片
磺胺嚅嚏
几乎不溶
磺胺甲嗯哩
几乎不溶
甲氧苯噬
几乎不溶
谷丙甘氨酸胶囊
谷氨酸
微溶
丙氨酸
易容
甘氨酸
易容
12.3根据12.1项所述确定产品组合为
清洁前广品
清洁后产品
联磺甲氧节嚏片
谷丙甘氨酸胶囊
13、清洁接受标准
13.1目测标准：
不得有可见的残留物
13.2微生物限度标准：
根据《药品GMP指南》口服固体制剂7.3清洁验证，司0cfu/碟（C55mm）。
13.3化学残留限度标准
13.3.1根据谷丙甘氨酸胶囊、联磺甲氧节嚏片说明书及工艺得知（表二）数据。
表二
产品名称
活性成份
药理活性日最低剂量（F）
每日最局剂量（G）
批量（A）
联磺甲氧节嚏片
磺胺嚅嚏
800mg
4片
800mg
4片
6万片
33.18kg
磺胺甲嗯哩
800mg
800mg
甲氧苯嚏
320mg
320mg
谷丙甘氨酸胶囊
谷氨酸
1590mg
6粒
1590mg
6粒
8万粒
33.12kg
丙氨酸
600mg
600mg
甘氨酸
270mg
270mg
13.3固体车间联磺甲氧节嚏片+谷丙甘氨酸胶囊设备、器具直接接触药品公用表面积见（表三）表三
'~-〜~—___卖别
名称f一^_____
编勺
单体设备表面积（cm2）
不锈钢撮子（平底）
1820
不锈钢撮子（圆底）
280
不锈钢接料槽（带把手）
20000
ZS-515旋振筛
GT-JQ-002
6594
LYK-160D摇摆式制粒机
GT-JQ-004
10090
SBH-200三维运动混合机
GT-JQ-008
27985
LGL-120流化床制粒机
GT-JQ-006
55466
与产品接触的总表面积（D）
122235
13.4清洁接受标准计算：
根据10ppm，日最低治疗剂量1/1000计算批残留量计算，10ppm=10mg/L
X10mg/kg。
根据《固体车间产品清洁验证检验方法验证》（VTP-TP-0400300）结果取样回收率（E）:
甲氧节嚏：
78%
13.5.1最大残留标准----擦拭法：
10ppm
甲氧节嚏表面残留物限度＜10ppmXAXE+DXC+H=10X33.12X78%+122235X25+
2
10=5.3ug/25cm
13.5.2最大残留标准----擦拭法：
生物活性日最低治疗剂量1/1000
甲氧节嚏表面残留物限度V0.001XF+GXA+DXCXE=0.001X320+6X80000+122235X25
x78%=681ug/25cm
计算得到的数据被列在表四中表四
清洁前产品清洁后产品
■—
谷丙甘氨酸胶囊
联磺甲
氧苯嚏片
分析检测浓度：
10ppm
甲氧节嚏
一一，一2
5.3ug/25cm
生物活性的限度：
最低日治疗剂
量的1/1000
甲氧节嚏
，一2
681ug/25cm
经表四数据比较，选择最严格数值为清洁残留限度标准
擦拭法
残留限度
甲氧苯噬
2
5.3ug/25cm
14、根据13.1、13.2、13.3数据本次清洁验证标准汇总如下
检查项目
标准
目测
不得有可见的残留物
微生物限度
<50cfu/碟（C55mm）
化学残留限度
甲氧节嚏
5.3ug/25cm2
15、验证过程
15.1依据联磺甲氧节嚏片、谷丙甘氨酸胶囊工艺规程制定设备、容器具检查项目汇总表
种类名称
编亏
是否公
用
生广前验证
工艺同步验证
化学
残留
目测
微生物
化学
残留
目测
微生物
不锈钢盆
非公用
V
V
V
V
不锈钢铲
非公用
V
V7
V7
V7
不锈钢水舀
非公用
V
V7
V7
V7
不锈钢桶（带盖密封）
非公用
V
V
V
V
不锈钢桶（带盖密闭）
非公用
V
V
V
V
不锈钢搅拌棒
非公用
V
V
不锈钢撮子（平底）
公用
V
V
V
V
V
不锈钢撮子（圆底）
公用
V
V
V
V
V
不锈钢接料槽（带把手）
公用
V
V
V
V
V
ZS-515旋振筛
GT-JQ-002
公用
V
V
V
V
V
LYK-160D摇摆式制粒机
GT-JQ-004
公用
V
V
V
V
V
SBH-200三维运动混合机
GT-JQ-008
公用
V
V
V
V
V
LGL-120流化床制粒机
GT-JQ-006
公用
V
V
V7
V
V
F—30B粉碎机
GT-JQ-001
非公用
V
V
ZF-100可倾式夹层锅
GT-JQ-005
非公用
V
V
V
V
ZP-35B旋转压片机
GT-JQ-013
非公用
V
V
V
V
HLSG-200高效湿法混合制粒机
GT-JQ-003
非公用
V
V
V
V
1200C-2胶囊充填机
GT-JQ-010
非公用
V
V
V
V
HPT-n抛光机
GT-JQ-021
非公用
V
V
V
V
DPP-260铝塑泡罩包装机
GT-JQ-009
非公用
V
V
V
V
单盘数粒机
GT-JQ-022
非公用
V
V
V
V
自动电磁感应铝箔封口机
GT-JQ-023
非公用
V
V
V
V
CH-200槽型混合机
GT-JQ-012
无品种
V
V
V
V
TG-Z-A-II热风循环烘箱
GT-JQ-007
无品种
V
V
V
V
ZPW23旋转压片机
GT-JQ-019
无品种
V
V
V
V
BG-150E高效包衣机
GT-JQ-014
无品种
V
V
V
V
BGB-5B局效包衣机
GT-JQ-020
无品种
V
V
V
V~
WL-1000离心制丸机
GT-JQ-015
无品种
V
V
V
V
WL-1000离心制丸机
GT-JQ-016
无品种
V
V
V
V
LBL-120流化床制粒包衣机
GT-JQ-017
无品种
V7
V7
V7
V7
EYH-2000A二维运动混合机
GT-JQ-018
无品种
V
V
V
V
1200C-2胶囊充填机
GT-JQ-011
无品种
V
V7
V7
V7
注：
“v7”表示必须
15.2容器具清洁有效期工艺同步确认
15.2.1验证对象选择：
固体制剂车间容器具包括：
不锈钢撮子（平底、圆底）、不锈钢搅拌棒、不锈钢桶（带盖密封、带盖密闭）、不锈钢盆、不锈钢铲、不锈钢水舀、不锈钢接料槽（带把手）。
因为
不同容器具清洁方法相同，依据容器具结构，选择最难清洁容器具为不锈钢撮子（平底）、不锈钢接
料槽、不锈钢桶（带盖密封）三种容器具作为此次清洁有效期验证对象。
15.2.2供试样品：
在验证联磺甲氧节嚏片工艺时第一批、第二批、第三批生产结束按照此方案15.2.1
项准备好未清不锈钢撮子（平底）、不锈钢接料槽、不锈钢桶（带盖密封）容器各2件，按照〈〈D
级洁净区容器具清洁消毒操作规程》（SOP-PM-000070Q规定进行操作，并对清洁后容器具进行
编号，填写清洁消毒记录，清洁消毒后的容器具存放固体车间容器具暂存室内。
15.2.3检查
15.2.3.1目测检查：
目测容器具表面是否有可见残留物，并记录于附表四
15.2.3.2表面微生物限度检查：
对存放在容器具暂存室内的容器具进行清洁消毒后取样，并在存放
48小时对有效期确认。
15.2.3.3取样：
按照11项接触碟法所述进行取样。
填写取样记录。
15.2.3.4取样部位及频次：
序号
容器具种类
取样部位
清洁有效期取样时间
1
不锈钢撮子（平底）
不锈钢撮子内部直角处
48h
2
不锈钢接料槽
不锈钢接料槽内部直角处
48h
把手处
3
不锈钢桶
（带盖密封）
不锈钢桶内部底部与桶壁交界处
48h
把手处
15.2.3.5培养：
全部采样结束后，将培养皿倒置于恒温培养箱中培养，每次监测需放置一个空白培养皿进行阴性对照。
在30〜35C下培养48小时。
并样品登记和填写记录。
15.2.3.6验证结果：
记录于附表五
15.3设备清洁有效期工艺同步确认
15.3.1验证对象选择：
此次验证清洁存放时限为再次确认，选择片剂生产所使用的设备作为清洁有效期确认对象。
15.3.2供试样品：
在验证联磺甲氧节嚏片工艺时第一批、第二批、第三批生产结束按照设备的清洁规程对设备进行清洁，填写清洁消毒记录。
15.3.3检查
15.3.3.1目测检查：
目测设备表面是否有可见残留物，并记录于附表四
15.3.3.2表面微生物限度检查：
对清洁消毒后设备定时取样。
15.3.3.3取样：
按照11项接触碟法所述进行取样。
填写取样记录。
15.3.3.4取样部位及频次：
设备名称
编p
部位及标号
清洁有效期取样时间
ZS-515旋振筛
GT-JQ-002
衬圈1、料仓内壁2、加料斗3、
出料口一4
48h
LYK-160D摇摆
式制粒机
GT-JQ-004
八角滚筒一1、师网夹棍一2、档板一
3、料斗一4、出料装置一5
48h
SBH-200三维运
动混合机
GT-JQ-008
混合桶内壁一1、加料平盖一2、蝶阀
-3
48h
LGL-120流化床
制粒机
GT-JQ-006
气流分布板一1、盛料锅内表面一2、喷雾室内表面一3
48h
ZP-35B旋转压片
机
GT-JQ-013
上冲转台一1、转台一2、平台一3、冲模一4、加料斗一5、下冲转台一6
48h
HLSG-200高效湿
法混合制粒机
GT-JQ-003
出料口内壁一1、搅拌桨一2、搅拌桨下机体表面一3
48h
单盘数粒机
GT-JQ-022
盛料斗内壁一1
48h
自动电磁感应铝
箔封口机
GT-JQ-023
传送市表回1
48h
15.3.3.5培养：
全部采样结束后，将培养皿倒置于恒温培养箱中培养，每次监测需放置一个空白培养皿进行阴性对照。
在30〜35C下培养48小时。
并样品登记和填写记录。
15.3.3.6验证结果：
记录于附表六
15.4设备、容器具清洁残留物验证
15.4.1验证对象选择：
根据15.1项所述，对于公用设备、容器具做残留限度考察如下
不锈钢撮子（平底）
不锈钢撮子（圆底）
不锈钢接料槽（带把手）
ZS-515旋振筛
GT-JQ-002
LYK-160D摇摆式制粒机
GT-JQ-004
SBH-200三维运动混合机
GT-JQ-008
LGL-120流化床制粒机
GT-JQ-006
15.4.2供试样品：
联磺甲氧节嚏片工艺时第一批、第二批、第三批生产结束按照设备的清洁规程、〈〈D
级洁净区容器具清洁消毒操作规程》（SOP-PM-0000700）对设备、容器具进行清洁，填写清洁消
毒记录。
15.4.3检查
15.4.3.1目测检查：
目测设备、容器具表面是否有可见残留物，并记录于附表四
15.4.3.2化学残留限度检查：
对清洁消毒后设备、容器具取样。
15.4.3.3取样：
按照11项擦拭法所述进行取样。
填写取样记录。
15.4.3.4取样部位及频次：
设备、容器具名称
编勺
部位及标号
ZS-515旋振筛
GT-JQ-002
衬圈a、料仓内壁b、加料斗
c、出料口一d
LYK-160D摇摆式制粒机
GT-JQ-004
八角滚筒一a、师网夹棍一b、档板一c、
置一e
料斗一d、出料装
SBH-200三维运动混合
机
GT-JQ-008
混合桶内壁一a、加料平盖一b、蝶阀一c
LGL-120流化床制粒机
GT-JQ-006
气流分布板一a、盛料锅内表面一b、喷雾室内表面一c
不锈钢撮子（平底）
不锈钢撮子内部直角处一a
不锈钢接料槽
不锈钢接料槽内部直角处一a、把手处一b
不锈钢桶（袋盖密封）
不锈钢桶内部底部与桶壁交界处一a、把手处一b
15.4.3.5检验：
样品按照联黄甲氧节嚏片成品检验标准操作规程进行检验。
15.4.3.6验证结果：
记录于附表七
16、偏差与变更
验证过程中如出现偏差或变更情况，应详细记录，如实填写偏差或变更清单，详细叙述偏差或
变更的内容及解决方法，按照偏差处理规程及变更控制管理规程进行处理，偏差及变更报告同
验证报告一同归档保存。
17、结果分析及评价、建议
17.1结果分析及评价
在验证进行的每个环节如实记录在记录中，并对数据进行分析，做出评价，书写在验证结
论中。
17.2建议
通过对验证数据的分析总结出验证方案中需改进的工艺条件或对验证情况等提出合理化建
议。
18、再验证周期
由验证小组根据验证实施情况提出该验证的再验证周期。
19、附件清单
序号
文件名称
文件页数
备注
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
附表
人员培训确认记录
部门
姓名
是否接受
口是□否
口是□否
口是□否
口是□否
口是□否
口是□否
口是□否
口是□否
口是□否
口是□否
口是□否
口是□否
口是□否
口是□否
口是□否
可接受的标准
是否接受
偏差
所有的人员已确认姓名、签名和部门
口是□否
口是□否
所有的人员已经过培训
口是□否
口是□否
确认人
日期
复核人
日期
备注：
确认人
日期
复核人
日期
附表二-1
文件名称
义件编p
版本号
1
消毒剂配制与使用操作规程
SOP-PM-0001300
2
清场清洁操作规程
SOP-PM-0000100
3
F-30B粉碎机使用、清洁、维护标准操作规程
SOP-PM-0120600
4
ZS-515旋孤筛使用、清洁、维护标准操作规程
SOP-PM-0120700
5
ZF-100可倾式夹层锅使用、清洁、维护标准操作规程
SOP-PM-0120800
6
CH-150槽型混合机使用、清洁、维护标准操作规程
SOP-PM-0120900
7
YK-160D摇摆式颗粒机使用、清洁、维护标准操作规程
SOP-PM-0121000
8
LGL-120流化床制粒干燥机使用、清洁、维护标准操作规程
SOP-PM-0121100
9
LBL-120流化床制粒干燥包衣机使用、清洁、维护标准操作规
程
SOP-PM-0121200
10
HLSG-200高效湿法制粒机使用、清洁、维护标准操作规程
SOP-PM-0121300
11
WL-1000离心制丸机使用、清洁、维护标准操作规程
SOP-PM-0121400
12
200L三维运动混合机使用、清洁、维护标准操作规程
SOP-PM-0121500
13
EYH-2000A二维运动混合机使用、清洁、维护标准操作规程
SOP-PM-0121600
14
1200C全自动胶囊充填机使用、清洁、维护标准操作规程
SOP-PM-0121700
15
升级会员 