苯妥英锌的合成.docx

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苯妥英锌的合成

实验时间：

2012年12月4日

药物化学实验

——苯妥英锌（Phenytoin-Zn）的合成

组员：

一、药物概述

简介

苯妥英锌化学名为5,5-二苯基乙内酰脲锌，化学结构式为：

苯妥英锌为白色粉末，mp.222~227℃（分解），微溶于水，不溶于乙醇、氯仿、乙醚。

适应症

苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。

药理作用

苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。

苯妥英锌腹腔注射的ED50和LD50分别为9.74mg/kg和138.1mg/kg,治疗指数与苯妥英钠接近，刺激性比苯妥英钠小。

在亚急性毒性试验中，白细胞总数和血小板数似有减少趋势，血红蛋白含量和血清谷丙转氨酶活力无较大改变。

1.动物实验证明，本品对超强电休克、惊厥的强直相有选择性对抗作用，而对阵挛相无效或反而加剧，故其对癫癎大发作有良效，而对失神性发作无效。

2.另外本品缩短动作电位间期及有效不应期，还可抑制钙离子内流，降低心肌自律性，抑制交感中枢，对心房、心室的异位节律点有抑制作用。

3.其稳定细胞膜作用及降低突触传递作用，而具抗神经痛及骨骼肌松弛作用。

4.本品可抑制皮肤成纤维细胞合成（或）分泌胶原酶。

其主要有效成分是苯妥英，用于治疗癫痫大发作，对大发作有明显的对抗作用，增加剂量对小发作也具有一定的作用，但不如大发作明显.该药呈强碱性，口服对胃肠道刺激性大，而且长期服用可致眼球震颤、共济失调、机体锌缺乏等副作用.

二、实验目的

1.学习二苯羟乙酸重排反应机理。

2.掌握用三氯化铁氧化的实验方法。

3、实验原理

苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。

苯妥英锌化学名为5,5-二苯基乙内酰脲锌，化学结构式为：

苯妥英锌为白色粉末，mp.222~227℃（分解），微溶于水，不溶于乙醇、氯仿、乙醚。

合成路线如下：

四、实验主要仪器和试剂及物理常数

1、相关物质的性质

1）苯妥英钠

中文名:

27195

苯妥英钠;

5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐

英文名:

7372

Phenytoinsodium

别名:

5,5-Diphenylhydantoinsodiumsalt;

Sodium5,5-diphenyl-2,4-imidazolidinedione;

5,5-Diphenyl-2,4-imidazolidinedionemonosodiumsalt

分子结构:

分子式:

C15H11N2NaO2

分子量:

274.25

物理化学性质

性质描述:

白色粉末。

易溶于水，溶于乙醇，几乎不溶于乙醚、氯仿。

在空气中渐渐吸收二氧化碳而析出苯妥英。

苯妥英熔点295-598℃，不溶于水，无臭，味苦。

安全信息

安全说明:

S22：

不要吸入粉尘。

S45：

出现意外或者感到不适，立刻到医生那里寻求帮助（最好带去产品容器标签）。

S36/37/39：

穿戴合适的防护服、手套并使用防护眼镜或者面罩。

危险品标志:

Xn：

有害物质

危险类别码:

R22：

吞咽有害。

R43：

皮肤接触会产生过敏反应。

R62：

有削弱生殖能力的危险。

R63：

可能危害未出生婴儿。

2）苯妥英

中文名:

5587

苯妥英;

5,5-二苯基海因

英文名:

75763

5,5-Diphenylhydantoin

别名:

5,5-Diphenyl-2,4-imidazolidinedione;

Phenytoin

分子结构:

分子式:

C15H12N2O2

分子量:

252.27

物理化学性质

熔点:

293-295ºC

水溶性:

<0.01G/100MLAT19ºC

性质描述:

熔点293-295°C

安全信息

安全说明:

1、出现意外或者感到不适，立刻到医生那里寻求帮助（最好带去产品容器标签）。

2、避免暴露——使用前先阅读专门的说明。

3、穿戴合适的防护服和手套。

危险品标志:

T：

有毒物质

Xn：

有害物质

危险类别码:

1：

吞咽有害。

2：

有限证据表明其致癌作用。

3：

可能致癌。

R61：

可能对未出生的婴儿导致伤害。

4：

可能危害未出生婴儿。

3）安息香

中文名称：

二苯乙醇酮

中文别名：

苯偶姻;安息香;二苯基乙醇酮;苯甲醇苯甲酮;苯甲酰苯甲醇;苯基-α-羟基苯甲酮;1,2-二苯-2-氧化乙醇-[1];2-羟基-2-苯基苯乙酮;1,2-二苯羟乙酮;（±）-安息香醇;二苯羟乙酮;苯偶姻;（±）-苯甲酰苯甲醇

英文名称：

Benzoin

英文别名：

2-Hydroxy-1,2-diphenylethanone;2-hydroxy-2-phenylacetophenone;Alpha-hydroxy-a-phenylacetophenone;Alpha-hydroxybenzylphenylketone;benzoylphenylcarbinol;bitteralmondoilcamphor;hydroxy-2-phenylacetophenone;DL-benzoin

分子式：

C14H12O2

分子量：

212.2439

分子结构：

密度：

1.179g/cm3

熔点：

134-136℃

沸点：

343°Cat760mmHg

闪点：

154.8°C

蒸汽压：

2.78E-05mmHgat25°C

物化性质：

性状白色或淡黄色结晶

溶解性不溶于冷水，微溶于热水和乙醚，溶于乙醇

其他性质可还原费林氏液，与浓硫酸作用生成联苯酰。

在乙醇中与钠汞齐作用生成氢化苯偶酰。

在250℃时与氢碘酸作用生成联苯酰。

产品用途：

用作医药中间体，也可用于染料生产及感光性树脂的光增感剂、照相凹版油墨、光固化型涂料；

是消除熔融粉末涂液中的气泡，也即消除形成膜针孔缺陷的主要因素；

用于荧光反应检验锌,有机合成,作为测热法的标准及防腐剂等；

是粉末涂料生产中除粉末涂料出现针孔的理想的助剂

4）二苯羟乙酸

中文名:

58156

二苯基乙醇酸;

2,2-二苯基-2-羟基乙酸;

二苯羟乙酸

英文名:

38333

Benzilicacid

别名:

Diphenylglycolicacid;

2-Hydroxy-2,2-diphenylaceticacid

分子结构:

分子式:

C14H12O3

分子量:

228.24

物理化学性质

熔点:

148-152ºC

沸点:

180ºC（13MMHG）

水溶性:

1.41G/L（25ºC）

性质描述:

针状结晶，苦味，高温下变深红色。

熔点151-152℃。

溶于热水、乙醇、乙醚，微溶于冷水。

5）尿素

中文名:

29121

尿素;

碳酰二胺脲;

涂硫尿素

英文名:

9297

Urea

别名:

Carbamide;

Carbonyldiamine

分子结构:

分子式:

CH4N2O

分子量:

60.05

物理化学性质

熔点:

131-135ºC

水溶性:

1080G/L（20ºC）

密度:

1.335

性质描述:

脲的性状：

   溶于水、乙醇和苯，不溶于乙醚、氯仿。

   白色结晶，无臭，有吸湿性。

   熔点135℃（分解），相对密度d2041.323。

   在高温下可进行缩合反应，生成缩二脲、缩三脲和三聚氰酸。

   加热至160℃分解，产生氨气同时变为氰酸。

安全信息

安全说明:

1：

防止皮肤和眼睛接触。

危险类别:

1：

有限证据表明其致癌作用。

2：

对眼睛、呼吸道和皮肤有刺激作用。

2、原料规格及配比

原料规格用量摩尔数

安息香CP1.5g0.006

六水合氯化铁CP7g0.034

冰醋酸CP7.5ml

尿素CP0.35g0.006

氢氧化钠20%3ml

乙醇50%5ml

盐酸10%适量

氨水CP

七水合硫酸锌CP0.3g0.001

试剂：

氨水、乙醇、活性炭、冰醋酸、安息香、尿素、FeCl3·6H2O、20%NaOH、10%HCl、ZnSO4·7H2O

仪器：

熔点测定仪、球形冷凝管（标准口）、沸石、100ml圆底烧瓶（标准口）、250ml圆底烧瓶（标准口）、减压过滤装置（水泵、吸滤瓶、布氏漏斗、滤纸、玻璃塞、剪刀、玻璃棒）、10ml量筒、50ml量筒、100ml量筒、50ml烧杯、100ml烧杯、200ml烧杯、石棉网、滴管、pH试纸、天平、称量纸 

5．实验方法和步骤

（1）联苯甲酰的制备

FeCl3.6H2O7g，冰醋酸7.5mL，水3mL及沸石一粒

111111

加入装有球形冷凝器的100mL圆底烧瓶中，石棉网上直火加热沸腾5min

加入安息香1.5g及沸石一粒

稍冷，加水25mL及沸石一粒

回流50min

加热

加热

（二）苯妥英的制备

（三）苯妥英锌的制备

滤液用10%盐酸调pH6，析出结晶，抽滤。

结晶用少量水洗，干燥，得粗品，计算收率。

0.5g苯妥英置于50mL烧杯中，加入氨水（15mLNH3.H2O+10mLH2O），尽量使苯妥英溶解，如有不溶物抽滤除去。

结晶用少量水洗，干燥，得苯妥英锌，称重，测分解点，计算收率。

装置图

（四）结构确证

1.红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。

2.核磁共振光谱法。

【2】

苯妥英锌的结构红外光谱图见附表。

从图可得：

吸收峰为3587.4cm-1区域为C-NH-C的特征伸缩频率，吸收峰为3025.1cm-1区域为Ph-H的特征伸缩频率，吸收峰为760.9cm-1区域为C-C的特征伸缩频率，吸收峰为1033.8~1275.8cm-1区域为C-O的特征伸缩频率，吸收峰为1648.1.1~1669.3cm-1区域为C=N的特征伸缩频率，吸收峰为1652.9~1733.9cm-1区域为酰胺中C=O的特征伸缩频率。

六、【其他合成路线及方法改进】

方法一：

（1）联苯甲酰的制备FeCl3·6H2O改成HNO3

改进方法缺点：

氧化剂用浓HNO3，会产生大量的NO2气体，腐蚀严重，因此造成本法污染严重，“三废”处理量大。

原方法优点：

三氯化铁使反应在较为温和条件下进行，产率提高。

无废气排放，操作安全。

（2）烧杯直火加热改成三颈瓶水浴加热

优点:

反应安全可靠，容易加料

缺点：

温度升高慢，可能达不到所需温度，反应时间长。

（3）反应生成的苯妥英钠直接与硫酸锌反应

优点：

反应步骤，反应时间，反应物用量等都减少

缺点：

盐成盐反应所得的产物和反应物难分离纯化，反应不完全，所得的苯妥英锌产率低，操作可行性低。

【3】

方法二：

苯甲醛缩合生成二苯乙醇酮（安息香），经硝酸氧化后得二苯乙二酮，再与脲环合得苯妥英粗品，经三次重结晶的精品，在氨水中转成可溶性铵盐后与不同摩尔醋酸锌成盐。

实验室中当苯妥英与醋酸锌摩尔比为2：

l时，成盐一步收率为92．8％。

【4】

方法三：

MazaahirKilwai等用碘作催化剂催化芳醛、苯偶酰或苯偶姻、醋酸铵，“一个反应瓶’合成2,4,5-三苯基咪唑。