甲基醚的脱甲基反应.docx
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甲基醚的脱甲基反应
经典化学合成反响标准操作
甲基芳基醚去甲基化反响
编者：
作中
药明康德新药开发化学合成部
1．前言
酚羟基广泛存在天然产物中，酚羟基易被氧化、亲电试剂取代或形成氧负离子进展亲核反响，因此天然产物的合成中常先将其保护起来，然后在合成的最后通过去保护策略游离出酚羟基。
使用甲基作为酚羟基的保护基，形成甲基芳基醚，从而通过去甲基化复原出酚羟基一直是非常实用、也广泛采用的策略之一。
去甲基化的方法已经开展了相当的多，并不断在开发新的方法。
在1954年1，1965年2，1967年3，1983年4，1987年5，1988年6和1996年7，都有一篇综述对去甲基化方法进展归纳和总结，在JOHNILEY&SONS公司出版的PROTECTIVEGROUPSINORGANICSYNTHESIS一书中也有专门的章节阐述去甲基化方法。
在这，编者着重列举一些适用围广，仅使用常规试剂的去甲基化方法，并从三个方面加以归纳总结：
1，酸性试剂；2，碱性试剂；3，其它类型试剂。
事实上，很多甲基芳基醚的去甲基化方法也适用于甲基烃基醚，反之亦然。
因此，在本文的典型操作列举的例中可以看到一些底物是甲基烃基醚。
2．酸性试剂
2.1．浓HI，HBr，HCl
这是最为经典和简单的甲基芳基醚水解去甲基的方法。
一般使用过量的浓HI酸回流下、或者大大过量的48%HBr8或37%HCl在HOAc或Ac2O中回流，反响完后，浓缩去除过量的酸，参加水，用有机溶剂萃取，然后进一步纯化即可。
特点是操作和后处理简单、方便。
但要求底物对强酸稳定，对于有些底物，易形成卤代苯副产物。
例：
TypicalPocedure.8Theether（300mg）wasdissolvedin48%HBr（50mL）andheatedfor1hrunderreflux.Thereactionmixturewasevaporatedtodrynessandextractedwithether.Theetherealextractwaswashedwithsodiumcarbonatesolutionandwater,driedandevaporated.Theresiduewasrecrystallizedfromchloroformtogivetheproduct（120mg,40%）.
2.2．48%HBr参加相转移催化剂
在48%HBr中参加相转移催化剂是对仅使用强质子酸如48%HBr的改进。
参加相转移催化剂后，能提高去甲基化的效率，大大缩短反响的时间。
此反响是在一个多相体系〔水和有机〕中进展，可使用的相转移催化剂有四丁基溴化铵，十六碳烷基三丁基溴化磷,四辛基溴化铵，三辛基甲基溴化铵等。
对于甲基芳基醚，一般使用5mol量的HBr，对于甲基烃基醚，一般使用10mol量的HBr；值得注意的是，反响的收率和时间不是依赖于使用那一种相转移催化剂，而是依赖于相转移催化剂的浓度和其在有机相的溶解度。
例：
Table1.CleavageofEtherswith47%HBrinPresenceofHexadecyltributylphosphoniumBromide
R1orAr
R2orR
MolofHBr
MolofCatalyst
Time（hrs）
Yield（%）aof
R1BrorRBr
ArOH
n-C4H9
n-C4H9
10
0.1
8
89
n-C8H17
n-C8H17
10
0.1
5
91
n-C16H33
CH3
5
0.1
3
88
C6H5
CH3
5
0.1
5
--
91
C6H5
n-C4H9
5
0.1
24
85
90
4-t-Bu-C6H4
CH3
5
0.1
8
--
90
4-t-Bu-C6H4
n-C4H9
5
0.1
24
86
91
a）Yieldofisolatedproduct
TypicalPocedure.9CleavageofDi-n-octylEther.Di-n-octylether（12.1g,0.05mol）,47%aqueoushydrobromicacid（56mL,0.5mol）,andhexadecyltributylphosphoniumbromide（2.5g,0.005mol）aremixedinaflaskequippedwithamagneticstirrerandrefluxcondenser,andheatedat115°C（innertemperature）withstirringfor5hrs.AfterthistimeGLCanalysis（SE30,3%overchromosorbsulfate,anddistilledtogivepure1-bromooctane.Theorganiclayerisseparated,driedwithsodiumsulfate,anddistilledtogivepure1-bromooctane;yield:
17.5g（91%）,bp88°/torr.Bytreatingthedistillationresiduewithhexane,2.3g（92%）ofpurephosphoniumbromidearerecovered,mp54-56°C.Inthecaseofarylalkylethers,aqueousalkalineextractionoftheorganicphaseaffordsthecorrespondingphenol.
2.3．BBr3,BI3,BCl3
BBr3是一种温和、优良的去甲基化试剂，并且不影响分子中的酯基和双键，在许多天然产物的全合成中常使用它。
一般使用CH2Cl2,benzene,pentane作为溶剂，在-78℃到室温下进展。
有一点需注意，当底物分子中杂原子数多时，应增加BBr3量。
使用BBr3有一个最大的缺点是BBr3对空气敏感，使用时会冒出大量气雾；并在加水后处理时常出现大量的络合物，此时最好使用其它的方法，否那么后处理困难并导致收率下降。
BI3,BCl3的使用如同BBr3。
例：
Table2.CleavageofEthersbyBoronTribromide
Ether
Alcohol
Yield（%）
Bromide
Yield（%）
Et2O
EtOH
61
EtBr
86
i-Pr2O
i-PrOH
50
i-PrBr
80
n-Bu2O
n-BuOH
62
n-BuBr
77
Ph-O-Pr-i
PhOH
64
i-PrBr
62
Ph-O-Bu-n
PhOH
75
n-BuBr
76
81
--
--
87
--
--
PhCH2-O-Pr-n
n-PrOH
71
PhCH2Br
75
GeneralProcedureforCleavageofEtherwithBBr3.10Aweighedquantityoftheether（usually15to20g）isintroducedintothereactionflaskandcooledinanice-bath.Thecalculatedquantityofborontribromideisslowlyintroducedthroughadroppingfunnel.Inallcasesborontribromideandetherareallowedtoreactintheratioof1molofborontribromideto3molofether.Afteradditionofborontribromide,thereactionmixtureisheatedonawaterbathfor40min.Thealkylbromideisdistilleddirectlyfromthereactionmixture.Afterremovalofthealkylbromidebydistillation,theresidureremainingintheflaskishydrolyzedwithaminimumamountof10%sodiumhydroxidesolution.Theresultingsolutionisacidifiedwithhydrochloricacidandextractedwithether.
2.4．BX3和Me2S的络合物
其为BBr3的改进方法。
BBr3或BCl3和Me2S的络合物是固体物，容易制备并在惰性气体中能长期保存。
一般使用2到4倍量即可。
例：
Table3.CleavageofEtherswithBBr3.S（CH2）2Complex
Ether
RatioofReagent/Ether
Timea（hrs）
Product
Yield（%）
Ph-O-Me
4.0
12
PhOH
86b
3.97
12
67c
3.97
12
50c
3.79
12
78c
3.87
24
64c
a）Reactionrunat83°C.b）GLCyield.C）Isoatedyield.
GeneralProcedurefortheCleavageofEtherswithBoronTrihalide-MethylsulfideComplex.11Toaflame-dried100mLflaskunderanatmosphereofnitrogenisadded1,2-dichloroethane（30mL）andanamountofborontrihalide-methylsulfidecomplexasindicatedinTable3.Tothissolutionisaddedthedesirednumberofequivalentsofthearylether.ThereactionmixtureisstirredatrefluxandmonitoredbyeitherTLCorGLCwhereconvenient.Whenthestartingmaterialdisappears,thereactionmixtureishydrolyzedbyaddingwater（30mL）,stirringfor20minanddilutingwithether.Theorganicphaseisseparatedandwashedwith1MNaHCO3andthephenolissubsequentlytakenupwith1NNaOH（3×20mL）.ThecombinedNaOHwashingsareacidifiedandtheproductissubsequentlyextractedintoether,dried（MgSO4）andthesolventisremovedinvacuum.
2.5．BBr3/NaI/15-crown-5
这种体系为比BBr3更强的去甲基化方法。
也可用于脱除烷基甲基醚。
例：
Table4.DealkylationofAlkylMethylEtherswithBBr3-NaI-15-crown-5
MethylEther
Alcohol
Yield（%）
100
100
75
93
10
a）Yieldofisoatedalcohol.
TypicalProcedure.Cleavageof3-PhenylpropanolMethylEther.11Toastirredsolutionof3-phenylpropanolmethylether（103mg,0.687mmol）indrymethylenechloride（0.5mL）isadded0.3Msolutionof15-crown-5（13.7mL,6equiv.）withNaIinmethylenechloridefollowedbyadditionof1MsolutionofBBr3（2.1mL,3equiv.）inmethylenechlorideat-30°Cunderargon.Thereactionmixtureisstirredatthesametemperaturefor3hrs,quenchedbytheadditionofsaturatedaqueousNaHCO3solution（2mL）andworkedupintheusualmanner.Chromatographicpurificationofthecrudeproductgivesthepurealcohol（93mg,100%）,identicalinallrespectswithanauthenticsample.
2.6．Me2BBr
文献报道，这个试剂去甲基化经由SN2机理，因此，非常有效的只是断裂C-O键，从而形成酚或醇，不易产生溴代副产物。
例：
Table5.CleavageofEtherswith（CH3）2BBr
Substrate
Reagent（equiv.）
Temp.（°C）
Time（hrs）
Product
Yield（%）
3
0-25
18
93
1.3
0-25
3
75
1.6
0-25
6
49
4.0
70
30
72
4.0
70
36
96
a）YieldofisoatedProduct.
TypicalProcedure.Cleavageof1-Methoxydecane.12Toacold（0°C）,stirredsolutionof1-methoxydodecane（1.03mmol）andtriethylamine（0.21mmol,toneutralizetracesoffreeacid）indrymethylenechloride（4.1mL）underargon,isaddedasolutionofdimethylboronbromide（1.34M,0.99mL）inmethylenechloride.Thecoolingbathisthenremovedandtheresultantsolutionisthenstirredatroomtemperaturefor3hrs.Thereactionmixtureisthencooledto0°C,quenchedwithsaturatedaqueoussodiumbicarbonate（2mL）anddilutedwithether（30mL）.Theorganiclayerisseparated,washedwithsaturatedsodiumbicarbonate（2mL）,water（2mL）andbrine（2mL）.Theaqueouswashingsareextractedwithetherandtheorganiclayersarecombined.Afterdryingtheresultantsolutionisconcentratedandsubjectedtoflashchromatographytoprovidepure1-dodecanol（89%）.
2.7．AlX3/CH3CN,AlX3/CH2Cl2,
AlCl3/CH3CN13和AlBr3/CH3CN14是另外一类常用的去甲基化方法，其操作类似BBr3的使用，只是一般反响温度在0℃-室温。
例：
TypicalProcedure.13Todichloromethane（1mL）orCH3CN（1mL）wasaddedaluminumchloride（3.0mmol）at0OC.Theresultingsolutionwaswarmedtoroomtemperature,andtheether（1.0mmol）wasaddedwithstirring.Afterbeingstirredfor3-12h,thereactionmixturewaspouredintowater,acidifiedwithdiluteHC1,andextractedwithdichloromethane.Theorganiclayerwastreatedasusualtogiveacrudeproduct.Chromatographyoverasilicagelcolumngavethedesiredproduct.
2.8．AlBr3/EtSH，AlCl3/EtSH,AlCl3/HSCH2CH2SH，AlCl3/EtSH/CH2Cl2
AlBr3/EtSH,AlCl3/EtSH,AlCl3/HSCH2CH2SH体系的活性很高，分子中酯、醛、酮、双键不稳定，但酯在AlCl3/EtSH/CH2Cl2体系相对稳定。
例：
GeneralProcedureforDemethylation.15Toastirredsolutionofaluminumhalideinethanethiolcooledinanice-waterbathwasaddedthesubstrate.ThereactionwasmonitoredbyTLC（aluminumhalidewasquenchedbymethanolinthecapillary）.Thereactionmixturewaspouredintowater,acidifiedwithdiluteHC1,andextractedwithdichloromethane.Theorganiclayerwasshakenwithbrine,dried（Na2SO4）,filtered,andthenevaporatedtoleaveacrudematerial,whichwaspurifiedbychromatographyoverasilicagelcolumn.
AlCl3/EtSH/CH2Cl2体系：
15Toamixtureofdryethanethiol（1mL）anddichloromethane（1mL）wasaddedaluminumchloride（0.40g,3.0mmol）at0OC.Theresultingsolutionwaswarmedtoroomtemperature,andtheether（0.194g,1.0mmol）wasaddedwithstirring.Afterbeingstirredfor9.5h,thereactionmixturewaspouredintowater,acidifiedwithdiluteHC1,andextractedwithdichloromethane.Theorganiclayerwastreatedasusualtogiveacrudeproduct.Chromatographyoverasilicagelcolumngavethedesiredproduct（0.157g,95.5%）identicalwithanauthenticsample.
AlCl3/EtSH体系：
15Toasolutionofaluminumchloride（47mg,0.35mmol）indryethanethiol（1mL）wasaddedtheether（11mg,0.03mmol）at0"C.Afterbeingstirredfor2.5hat0"C,thereactionmixturewaspouredintowaterandextractedwithdichloromethane.Theusualworkupoftheorganiclayergavetheproduct:
7.5mg（81.5%）.
3．碱性试剂
3.1．氨基钠
适合于苯环上没有电负性取代基，否那么易发生birch复原反响16。
3.2．N-甲基苯基氨基钠/HMPT
对于苯环上有电负性取代基的底物易发生取代反响。
例：
Table7.DealkylationofAlkylArylEtherwithsodiumN-MethylanilideinpresenceofHMPT
Substrate
Time（hrs）
Temp.（°C）
Product
Yield（%）a
6.5
120
95
10
120
80
0.5
95
95
24
120
90
9
95
85
6
85
90
17
120
70
a）YieldofisoatedProduct.
TypicalProcedure.Cleav
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