传出神经系统药理概论.docx
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传出神经系统药理概论
第五章传出神经系统药理概论
第一节概述
传出神经：
包括自主神经、运动神经
节前节后
交感N中〇效
枢应
副交感N神〇
器
经△髓质
运动N骨骼肌
胆碱能神经：
所有节前纤维，运动N;副交感节后纤维；少数交感（汗腺分泌、骨骼肌血管舒张N）,释放Ach。
去甲肾上腺素能神经：
大部分交感节后纤维，释放NA。
交感神经：
紧张、应急时兴奋性↑
副交感：
休整时兴奋性↑
运动神经：
不换神经元，直接支配骨骼肌。
第二节传出神经递质和受体
一、传出神经递质
（一）化学传递学说的发展
100年前，争论点：
神经与组织间是电传递？
化学传递？
双蛙心实验：
兴奋迷走N,释放的物质（ACh），抑制另一蛙心。
（二）突触的超微结构
突触前膜（神经末梢膜）
突触间隙
突触后膜（效应器细胞膜）
（三）递质合成、释放、作用消除
去甲肾上腺素（noradrenaline,NA）
合成：
去甲肾上腺素能神经末梢。
（羟化酶）（脱羧酶）（ß羟化酶）
酪氨酸—→多巴—→多巴胺（入囊泡）—————→NA
释放：
①胞裂外排
②量子化释放:
1个囊泡释放Ach为“1量子”，（200多囊泡同时释放，产生动作电位，引起效应）；
③置换释放（药物被摄入，置换出递质）
消除：
摄取-1：
被神经末梢（转运体）再摄取75-95%，囊泡储存（摄取-储存型）
摄取-2：
非N摄取，被MAO、COMT代谢（摄取-代谢型）
乙酰胆碱（achtylcholine,ACh）
合成：
去胆碱能神经末梢。
胆碱乙酰化酶
胆碱+乙酰辅酶A————→Ach（储存囊泡）
释放：
与NA相似
消除：
被胆碱酯酶迅速水解ACh————→乙酸+胆碱
二、传出神经受体
（一）胆碱受体的分型、分布及效应
1．M（胆碱）受体：
与Ach结合的受体，对毒蕈碱（muscaring）敏感。
部位：
副交感支配的效应器（内脏平滑肌、心脏、腺体）。
效应：
腺体分泌↑胃肠、膀胱平滑肌收缩、缩瞳、心脏抑制——M样作用。
分型：
分子克隆技术，配体的亲和力不同分为M1、M2、M3、M4、M5亚型。
M1：
神经节（除极）；中枢（兴奋）；胃壁细胞（分泌胃酸）。
分子机制：
偶联Gq蛋白，激活磷脂酶C,使IP3↑DAG↑→胞浆Ca++↑,抑制K+通道→效应。
M2:
心脏（窦房节、房室结、心房、心室）—心率↓传导↓收缩力↓。
分子机制：
偶联Gi抑制AC→cAMP↓→胞浆Ca++↓→效应。
突触前膜：
负反馈抑制Ach释放。
M3:
腺体分泌↑，平滑肌收缩等。
分子机制：
与M2相似。
阿托品：
非选择性M受体阻断药；哌仑西平：
选择性M1受体阻断药
2．N受体：
对烟碱（nicotine）敏感。
NN（N1）:
位于神经节（neuronal）,兴奋作用。
NM（N2）:
位于骨骼肌（muscle）,兴奋作用。
分子机制：
偶联离子通道受体，开放通道→Na+、Ca++内流→去极电位→效应。
（二）肾上腺素受体的分型、分布及效应
分类：
极为复杂，依据下列三点分类；
（1）对特异性配基的亲和力不同；
（2）激动后信号转导、生物学效应的不同；
（3）基因的结构、在染色体上的位置；
α1、α2、β1、β2、β3，又有各自亚型，受体共存现象普遍。
α1效应：
血管收缩，血压↑，扩瞳，胃肠平滑肌舒张。
分子机制：
偶联Gq蛋白，激活磷脂酶（C、D、A→效应。
α2效应：
负反馈调节NA释放.
分子机制：
偶联Gi、Go蛋白→AC活性↓抑制Ca++通道、开放K+通道→效应。
β1效应：
兴奋心脏；收缩力↑传导↑心率↑。
β2效应：
气管、支气管舒张；血管舒张；骨骼肌收缩。
分子机制：
激活AC→效应。
第三节传出神经药物的基本作用及分类
一、传出神经药物的基本作用
（一）直接作用受体：
受体激动药；受体阻断药（拮抗药）
（二）影响递质
1．影响释放：
麻黄碱促进NA释放；氨甲酰胆碱促进Ach释放；可乐定抑制NA释放。
2．影响转运、储存：
利舍平抑制囊泡对NA的摄取和储存；可卡因和去甲丙米嗪抑制摄取-1。
3．影响转化：
抗胆碱酯酶药如，心斯的明抑制胆碱酯酶，使Ach水解↓，兴奋骨骼肌。
二、传出神经药物的分类（表5-5）
第六章胆碱受体激动药
第一节M胆碱受体激动药
乙酰胆碱（acetylcholine,ACh）
药理作用:
为胆碱能神经递质，激动M、N受体，产生作用。
作用选择性差，副作用多，迅速水解代谢，无临床价值。
1．舒张血管：
主要激动血管内皮细胞M3受体→释放NO；激动突触前膜
M受体，NA释放↓
2．抑制心脏：
心率↓传导↓心收缩力↓
3．兴奋胃肠道：
张力↑收缩幅度↑蠕动↑→恶心、呕吐、排便、腹痛等。
4．兴奋泌尿道：
泌尿道平滑肌、膀胱收缩，括约肌舒张→排尿。
5．兴奋腺体：
唾液腺、汗腺、泪腺、消化道、呼吸道腺体分泌↑。
6．缩瞳（激动括约肌M受体）、调节近视；兴奋神经节（NN受体）：
兴奋骨骼肌（NM）。
卡巴胆碱不宜被胆碱酯酶水解，作用时间长。
作用与应用：
1.术后腹胀气、尿潴留
2．局部滴眼治疗青光眼。
毛果芸香碱（pilocarpine,匹鲁卡品）
【作用】选择性激动M受体，对眼、腺体明显，其他作用弱。
1．对眼的作用
（1）缩瞳：
激动虹膜括约肌M受体
（2）降低眼内压：
缩瞳→前方角间隙↑→巩膜静脉窦开放→眼内压↓。
（3）调节痉挛：
激动M受体，睫状肌收缩→悬韧带松弛→晶状体呈球型→视近物清楚，看远物不清。
2．兴奋腺体：
皮下注射，汗腺、唾液腺分泌↑。
【应用】1青光眼：
主要为闭角型（充血）；开角型早期有效，机制不清。
2．虹膜炎：
与扩瞳药交替使用。
3．抢救阿托品中毒：
需全身给药。
毒蕈碱（muscarine）
选择性激动M受体，无治疗价值，有毒理意义。
食用毒菌（含毒蕈碱）中毒—流涎、流泪、呕吐、腹痛、视力障碍、心动过缓、血压↓休克。
阿托品治疗。
第二节N受体激动药
烟碱（nicotine）
激动NN、NM受体，作用呈双相性；开始呈短暂兴奋；以后持续抑制，无临床价值。
第七章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶抑制药
第一节胆碱酯酶
胆碱酯酶（cholinesterase,ChE）
乙酰胆碱酯酶（AChE）：
主要存在运动终板处，水解Ach。
假性胆碱酯酶（丁酰胆碱酯酶）：
水解Ach特异性低，也水解琥珀胆碱。
第二节抗胆碱酯酶药
抑制AchE，使末梢释放的Ach堆积，产生拟胆碱作用。
一、易逆性抗胆碱酯酶药
心斯的明（neostimine）
口服吸收差，为皮下的1/10，不宜通过血脑屏障。
作用：
兴奋骨骼肌强大；兴奋胃肠、膀胱平滑肌较强；对心血管、眼、腺体弱。
机制：
1可逆性抑制胆碱酯酶
心斯的明+AchE→复合物→裂解出二甲氨基甲酰化胆碱酯酶→胆碱酯酶，解离速度慢，Ach堆积→拟胆碱作用。
2．直接兴奋NM受体。
3．促Ach释放。
应用1.重症肌无力
2．术后腹气胀、尿潴留
3．阵发性室上性心动过速
4．解救肌松药中毒：
适于非去极化型，如箭毒碱。
不良反应
1．过量：
胆碱能危象
2．机械性梗阻、尿路阻塞、哮喘禁用。
毒扁豆碱（依色林）
作用：
可逆性抑制胆碱酯酶，Ach蓄积，产生Ach样作用。
应用：
滴眼缩瞳，降低眼内压，治疗青光眼。
比毛果芸香碱快、强、持久（1~2天）。
他可林（tacrine）
中枢性抗胆碱酯酶药，主要用于阿尔茨海默病，改善认知、定向能力，对轻中度病症效果好，肝毒性高（30%转氨酶升高）。
二、难逆行抗胆碱酯酶药——有机磷酸酯类毒理学
1．农药及环境杀虫剂
强度：
敌敌畏、对硫磷、内吸磷、甲拌磷等。
低毒：
敌百虫、马拉硫磷、乐果等
2．化学武器：
沙林、塔朋、梭曼等。
中毒机制：
有机磷+AChE→磷酰化AChE→单烷氧基磷酰化AchE（老化）→Ach蓄积→中毒。
中毒途径：
胃肠、呼吸道，皮肤，粘膜。
急性中毒：
轻度—M样症状；中度—M+N症状
重度—M+N症状+中枢症状
M样症状
眼：
缩瞳、视力模糊、眼痛、腺体分泌↑：
流涎、出汗。
呼吸困难：
支气管收缩、分泌↑、肺水肿等。
消化道兴奋：
恶心呕吐、腹痛、腹泻、大便失禁。
泌尿道兴奋：
小便失禁。
N样症状
激动NN节后胆碱能神经兴奋—M样症状
（神经节）节后NA能神经兴奋—NA↑（血压↑）
激动NM：
骨骼肌兴奋，肌震颤、抽搐→麻痹。
中枢症状：
兴奋→抑制：
烦躁不安、谵语、抽搐→昏迷、呼吸抑制等。
抢救：
1常规—洗胃、导泻等。
2．特异性抢救药：
阿托品+胆碱酯酶复活
阿托品：
（1）阻断M受体，起效快。
（2）大剂量阻断NN、缓解NN症状。
用法：
尽早、足量、反复使用。
2~4mg,im.iv.若无效;2mg1次/5-10min.iv→阿托品化（面微红、瞳孔略大、轻度不安）。
碘解磷定（PAM，派姆）磷酰化PAM
作用
（1）→+磷酰化AChE→
AchE（复活）
（2）PAM+游离有机磷→磷酰化PAM（无毒随尿排泄）。
应用：
对硫磷、内吸磷、马拉硫磷—效果好。
敌敌畏、敌百虫—效果稍差。
乐果—无效（形成不可逆磷酰化AchE；乳剂含苯）。
应尽早使用，中毒>72h，AchE已老化无效。
氯解磷定：
可im.Iv.给药方便，不良反应低，已取代碘解磷定。
治疗效果
单用阿托品：
提高致死量2~4倍
单用解磷定：
提高致死量2倍
两药合用：
提高致死量128倍
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