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肾上腺素能药物肾上腺素能药物第六章肾上腺素能药物作者:

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第六章肾上腺素能药物（AdrenergicDrugs）肾上腺素能药物包括肾上腺素能激动剂和肾上腺素能拮抗剂二类。

根据生理效应的不同，肾上腺素能受体可分为a受体和B受体，a受体又可分为ai和a2亚型，B受体又可分为01和02亚型。

一、肾上腺素能激动剂肾上腺素能激动剂是一类使肾上腺素能受体兴奋，产生肾上腺素样作用的药物。

也称为拟肾上腺素药。

按化学结构分类可分为苯乙胺类和苯异丙胺类。

（一）苯乙胺类肾上腺素能激动剂肾上腺素（Epinephrine;Adrenaline）是肾上腺髓质分泌的主要神经递质，为最早发现的肾上腺素能激动剂。

进一步研究发现，交感神经兴奋时，神经末梢和髓质释放的主要递质是去甲肾上腺素（Noradrenaline）。

去甲肾上腺素在酶的作用下，转变为肾上腺素。

以后又发现了多巴胺（Dopamine）,多巴胺是体内生物合成去甲肾上腺素和肾上腺素的前体。

三者都是内源性物质，对传出神经系统的功能起着主要的介导作用。

他们的结构中都含有苯乙胺结构，苯环的3和4位有羟基取代，因此称为儿茶酚胺类。

对其构效关系的研究，认识到苯乙胺结构是本类药物的基本结构。

通过对苯环上取代基、侧链氨基上取代基的改变，发展了多种用于临床的肾上腺素能激动剂。

例如：

去氧肾上腺素（Phenylephrine）、异丙肾上腺素（Isoprenaline）、克仑特罗（Clenbuterol）、沙丁胺醇（Sulbutamol）、氯丙那林（Clorprenaline）1.肾上腺素（Epinephrine;Adrenaline）化学名：

（R）-4-2-（甲氨基）-1-羟基乙基-1,2-苯二酚性质：

（1）结构中有一个手性碳原子，为R构型，具左旋光性。

R（-）-异构体的作用强于S（+）-异构体。

肾上腺素水溶液在室温放置或加热后，易发生消旋化反应，使活性降低。

pH4以下消旋化反应速度较快。

（2）稳定性：

分子结构中具有儿茶酚（邻苯二酚）结构，性质不稳定，接触空气或受日光照射，极易被氧化变质，生成红色的肾上腺素红，进一步聚合成棕色多聚物。

碱性条件下加速氧化，中性及酸性条件下，也易发生氧化，但相对碱性下较稳定。

在相同条件下，温度越高，氧化速度越快。

金属离子催化此反应。

制备注射剂时应加抗氧剂，避免与空气接触并避光保存。

去甲肾上腺素、异内肾上腺素、多巴胺等分子结构中也具有儿茶酚结构，也易被氧化变质。

在pH3-3.5时与碘试液反应，再加硫代硫酸钠试液使过量碘的颜色消退，溶液呈红色。

（5）与三氯化铁试液反应，即显翠绿色（酚羟基与铁离子络合呈色）；再加氨试液后变为紫色，最后变为紫红色。

用途：

肾上腺素对a和B受体均有较强的激动作用，主要用于治疗过敏性休克、心脏骤停的急救、支气管哮喘等。

肾上腺素口服无效，常用剂型为盐酸肾上腺素注射液。

化学名：

（R）-4-（2-氨基-1-羟基乙基）-1,2-苯二酚重洒石酸盐一水合物性质:

（1）分子中氨基的B位碳原子为不对称碳原子，有一对旋光异构体,临床上所使用的去甲肾上腺素是其R-构型左旋异构体，左旋体活性比右旋体大约27倍。

去甲肾上腺素水溶液在室温放置或加热后，易发生消旋化反应，使活性降低。

（2）分子结构中具有儿茶酚（邻苯二酚）结构，与肾上腺素类似，性质不稳定，接触空气或受日光照射，极易被氧化变质，生成红色的去甲肾上腺素红，进一步聚合成棕色多聚物。

制备注射剂时应加抗氧剂，避免与空气接触并避光保存。

（3）去甲肾上腺素在洒石酸氢钾饱和溶液中（pH33.5）,比肾上腺素稳定，几乎不被碘氧化，与碘试液反应后，再加硫代硫酸钠试液使过量碘的颜色消退，溶液为无色或仅显微红色或淡紫色。

（与肾上腺素、异内肾上腺素相区别）。

（4）分子结构中具有酚羟基，与三氯化铁试液反应，即显翠绿色；再加入碳酸钠试液即显蓝色，最后变成红色。

用途：

去甲肾上腺素主要激动a受体，又很强的收缩血管作用，临床主要用于治疗各种休克。

3.盐酸异内肾上腺素（IsoprenalineHydrochloride）化学名：

4-（2-异丙氨基-1-羟基）乙基-1,2-苯二酚盐酸盐性质：

（1）分子结构中氨基的B位碳原子为不对称碳原子，有一对旋光异构体，临床上以其消旋体供药用。

其R（-）-异构体的作用强于S（+）-异构体。

（2）分子结构中具有儿茶酚（邻苯二酚）结构，与肾上腺素类似，性质不稳定，接触空气或受日光照射，极易被氧化变质，生成红色的异内肾上腺素红，进一步聚合成棕色多聚物。

制备注射剂时应加抗氧剂，避免与空气接触并避光保存。

（3）与碘试液反应后，再加硫代硫酸钠试液使过量碘的颜色消退，溶液为淡红色。

（4）分子结构中具有酚羟基，与三氯化铁试液反应，即显深绿色；再加入碳酸钠试液即变为蓝色，然后变成红色。

用途：

异内肾上腺素为B肾上腺素能受体激动剂。

有舒张支气管作用和增强心肌收缩力，临床用于支气管哮喘和抗休克等.4.盐酸多巴胺（DopamineHydrochloride）化学名：

4-（2-氨基乙基）-1.2-苯二酚盐酸盐

（1）分子结构中具有儿茶酚（邻苯二酚）结构，与肾上腺素类似，性质不稳定，接触空气或受日光照射，色渐变深。

（2）盐酸多巴胺水溶液与三氯化铁试液反应显墨绿色；加氨溶液转变成紫红色。

（3）与三硝基苯酚试液反应，生成多巴胺三硝基苯酚盐结晶，熔点约为200C。

用途：

多巴胺为a和B受体激动剂；多巴胺受体激动剂。

临床用于各种类型休克。

5.盐酸克仑特罗（ClenbuterolHydrochloride）化学名：

a-（叔丁氨基）甲基-4-氨基-3,5-二氯苯甲醇盐酸盐

（1）分子结构中具有芳伯氨基，显芳香第一胺类的鉴别反应（重氮化-偶合反应）

（2）克仑特罗可被20蜥酸制高钮酸钾的饱和溶液氧化，生成的3,5-氯-4-氨基苯甲醛，与2,4-二硝基苯肌的高氯酸溶液反应，生成腺的沉淀。

3工二田4氮晏笨申建用途：

为02受体激动剂，主要用于支气管哮喘化学名：

1-（4-羟基-3-羟甲基苯基）-2-（叔丁氨基）乙醇硫酸盐性质：

（1）分子结构中具有酚羟基，与三氯化铁试液反应显紫色；再加碳酸钠试液生成橙黄色混浊。

（2）沙丁胺醇溶在弱碱性的硼砂溶液中，可被铁氟化钾氧化，氧化产物与4-氨基安替比林生成橙红色缩合物。

用途：

为02受体激动剂，主要用于支气管哮喘。

口服有效，作用时间长。

7.盐酸氯丙那林（ClorprenalineHydrochloride）KPH化学名：

a-（1-甲基乙基）氨基甲基-2-氯苯甲醇盐酸盐用途：

为02受体激动剂，主要用于支气管哮喘。

-HjSCQ（CH3b9.盐酸去氧肾上腺素（PhenylephrineHydrochloride）8.硫酸特布他林（TerbutalineSulfate）化学名：

（土）-a-（叔丁氨基）甲基-3,5-二羟基苯甲醇硫酸盐用途：

为02受体激动剂，主要用于支气管哮喘。

化学名：

（弓-（-）-a-（甲氨基）甲基-3-羟基苯甲醇盐酸盐用途：

为a受体激动剂，用于治疗休克。

（二）苯异丙胺类肾上腺素能激动剂临床常用的药物有麻黄碱（Ephedrine）、伪麻黄碱（Pseudoephedrine）、间羟胺（Metaraminol）、甲氧明（Methoxamine）等。

1.盐酸麻黄碱（EphedrineHydrochloride）OHNHCHg&-C-CHj+HOI化学名：

（1R,2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐麻黄碱是从草麻黄等植物中分离出的一种生物碱。

结构中有两个手性碳原子，有四个光学异C4jH-d-NHCHH-C-OHAJ2寐黄碱6网25）CHjIHN-CHhc-ohCHsCHsHN-C-HHO_C-HJ口）麻黄酿Ki0CftH-UnHCH3闱一Lh（-卜傲够轼门尺幽f+xfe寐黄歌（1S,2S）构体，手性碳原子的构型分别为（1R2S）、（1R2B、（1S,22、（1S,2S）0四个光学异构体中只有（-）-麻黄碱（1R,2S）有显著活性。

（+）-伪麻黄碱（1S,2S）的作用比麻黄碱弱，常用于复方感冒药中用于减轻鼻出血等。

性质：

（1）麻黄碱与一般生物碱的不同处为氮原子在侧链上，结构属芳姓胺类。

与一般生物碱的性质不完全相同。

碱性较强；与多种生物碱试剂不能生成沉淀。

（2）分子中不含儿茶酚结构，性质较稳定。

（3）麻黄碱在碱性溶液中与硫酸铜试液反应，生成蓝紫色的配位化合物，加乙醴振摇，醴层显紫红色，水层呈蓝色。

用途：

麻黄碱对a和B受体都有激动作用，具有松弛支气管平滑肌，收缩血管、兴奋心脏等作用。

临床主要用于支气管哮喘，过敏性反应、低血压等。

2、盐酸伪麻黄碱（PseudoephedrineHydrochloride）化学名：

（1S,2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐用途：

作用比麻黄碱弱，常用于减轻鼻及支气管充血，过敏性反应等。

3,盐酸甲氧明（MethoxamineHydrochloride）+HCI化学名：

a-（1-氨基乙基）-2,5-二甲氧基苯甲醇盐酸盐性质：

盐酸甲氧明水溶液在加热时可被氧化分解，制备注射剂灭菌时应注意控制温度。

用途：

为a受体激动剂。

有收缩血管、升高血压作用。

临床用于低血压的急救等。

化学名：

（-）-a-（1-氨基乙基）-3-羟基苯甲醇重酒石酸盐用途：

a受体激动剂。

临床用于低血压和休克等。

（三）肾上腺素能激动剂的构效关系肾上腺素能激动剂通过与肾上腺素受体结合形成药物-受体复合物发挥药效，药物的化学结构必须与受体的活性部位相适应。

此类药物的构效关系简述如下：

1.具苯乙胺基本结构，任何碳链的延长和缩短都会使活性降低。

2.苯乙胺类侧链氨基的B位有羟基取代，有一个手性碳原子（多巴胺除外），存在旋光异构体，以R-构型异构体具有较大的活性。

例如去甲肾上腺素R-构型左旋异构体活性比S-构型右旋体强约27倍。

3.苯环3,4-二羟基（儿茶酚结构）的存在可显著增强a、B活性，但是此类药物口服后，3位羟基迅速被儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT并基化而失活，因此肾上腺素、去甲肾上腺素不能口服。

如改变为3,5-二羟基（例如特布他林），或将3-羟基用氯取代（例如克仑特罗）口服均有效。

4.侧链氨基上的烷基大小与此类药物的受体选择性有密切关系。

在一定范围内，N-取代基越大，例如为异丙基或叔丁基时，对B受体的亲和力越强。

例如异内肾上腺素、克仑特罗等，临床主要用于支气管哮喘。

5.侧链氨基a位碳原子上引入甲基，为苯异丙胺类，由于甲基的位阻效应可阻碍单胺氧化酶（MAO）兑氨氧化的失活作用，使药物作用时间延长。

二、肾上腺素能拮抗剂根据肾上腺素能拮抗剂对a和B受体选择性的不同，可分为a肾上腺素能拮抗剂（a受体阻断剂）和B肾上腺素能拮抗剂（B受体阻断剂）。

（一）a受体阻断剂a受体阻断剂又可分为二类：

短效的竞争性a受体阻断剂和长效的非竞争性a受体阻断剂。

短效类主要有酚妥拉明（Phentolamine）和妥拉口坐咻（Tolazoline）,而长效类主要有酚甲明（Phenoxybenzamine。

在临床上这类药物主要用于改善微循环，治疗外周血管痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎等.

（二）a1受体阻断剂该类药物是20世纪60年代发展起来的一类降压药，且对血脂具有益影响。

a1受体阻断剂能选择性的阻断突触后膜a1受体而不影响a2受体，能松弛血管平滑肌，不引起反射性心动过速，故副作用较轻且可口服，主要有哌口坐嗪（Prazosin）、特拉口坐嗪（Terazosin）、多沙口坐嗪（Doxazosin）和美他口坐嗪（Metazosin）等。

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（三）3受体阻断剂3受体阻断剂临床上广泛用于治疗心绞痛、心肌梗塞、高血压、心律失常等。

根据3受体阻断剂对不同亚型受体的亲和力不同，可分为非特异性3阻断剂、31受体阻断剂和具有a1受体拮抗活性的3受体阻断剂。

3受体阻断剂按化学结构可分为苯乙醇胺类和芳氧丙醇胺类两种类型。

1.苯乙醇胺类苯乙醇胺类主要有索他洛尔（Sotalol）、拉贝洛尔（Labetalol）。

其中拉贝洛尔临床上多用于治疗重症高血压。

是具有“1受体拮抗活性的3受体阻断剂。

比单纯的3受体阻断剂更优越，因为它的“受体阻断作用有效的产生血管舒张作用；它的3受体阻断作用有效的阻止血管舒张伴随的心博过速。

索他洛尔是异丙肾上腺素苯环4位被甲基磺酰氨基取代的类似物，可作为K+通道阻滞剂，具抗心律失常作用。

2.芳氧丙醇胺类普奈洛尔（Propranolol）、嚷吗洛尔（Timolol）、纳多洛尔（Nadolol）、美托洛尔（Metoprolol）、阿替洛尔（Atenolol）、比索洛尔（Bisoprolol）、艾司洛尔（Esmolol）和倍他洛尔（Betaxolol）等。

0受体阻断剂是在对异内肾上腺素进行结构改造时发现的，芳氧丙醇胺类B受体阻断剂结构上的特点为在芳环与侧链碳原子之间插入-OCF2-0B受体阻断作用强于苯乙醇胺类。

（1）盐酸普奈洛尔（PropranololHydrochloride）OH化学名：

1-异丙氨基-3-（1-蔡氧基）-2-丙醇盐酸盐。

又名心得安。

性质：

在稀酸中易分解，碱性时较稳定，遇光易变质。

分子结构中有一个手性碳原子，有一对旋光异构体，左旋体活性强，右旋体活性弱。

目前供药用为其外消旋体。

用途：

为非特异性B阻断剂，对01受体和02受体无选择性，阻断02受体可引起支气管痉挛和哮喘。

临床上常用于治疗多种原因引起的心律失常，也可用于心绞痛、高血压等。

（2）马来酸嚷吗洛尔（TimololMaleate）化学名：

（-）-1-（叔丁胺基）-3-（4-吗咻基-1,2,5-嚷二唾-3-基）-2-丙醇顺1烯二酸盐用途：

为非特异性B阻断剂。

作用强度约为普奈洛尔的8倍。

临床上常用于治疗心绞痛、高血压及青光眼。

（3）洒石酸美托洛尔（MetoprololTartrate）化学名：

1-异丙氨基-3-Xt-（2-甲氧基乙基）苯氧基-2-丙醇L（+）-洒石酸盐性质：

分子结构中有手性中心，供药用为其消旋体。

因为是L（+）-洒石酸盐，故测得的比旋度为+6.50至+10.5。

用途：

选择性B1受体阻断剂，苯环4位取代的药物为A受体阻断剂的结构特点。

临床用于治疗高血压、心绞痛、心律失常。

（4）阿替洛尔（Atenolol）i2MC0CH2一（OCHHCH2M4cH（CH/OH化学名：

4-3-（1-甲基乙基）氨基-2-羟基丙氧基苯乙酰胺用途：

选择性Bi受体阻断剂。

临床用于治疗高血压、心绞痛、心律失常。

3.B受体阻断剂的构效关系

（1）苯乙醇胺类和芳氧丙醇胺类的结构虽然不完全相同，但分子模型显示二者的芳环、羟基和氨基完全重叠，均符合与B受体结合的空间要求。

（2）B受体阻断剂对芳环部分的要求不甚严格，苯、蔡、芳杂环和稠环等均可。

在芳氧丙醇胺类中，芳环和环上取代基的位置与B受体阻断作用的选择性存在一定关系，如芳环为蔡基或其类似物的邻位取代化合物，一般为非特异性B受体阻断剂例如普奈洛尔（Propranolol）、嚷吗洛尔（Timolol）、；而苯环的对位取代化合物，通常对Bi受体具较好的选择性例如美托洛尔（Metoprolol）、阿替洛尔（Atenolol）。

（3）B受体阻断剂的侧链部分在受体的结合部位与B激动剂的结合部位相同，其立体选择性是一致的，在苯乙醇胺类中，与醇羟基相连的B位碳原子以R-构型活性较强，而在芳氧丙醇胺类中，S-构型在立体结构上与苯乙醇胺类的R-构型相当。

（4）侧链氨基上常以异丙基或叔丁基取代的仲醇结构活性较好。

复习测试题见：

仇文升、雷小平主编药物化学应试指南6170页。

复习题（平时作业）1.写出肾上腺素的化学结构，指出去甲肾上腺素、去氧肾上腺素与肾上腺素相比，在化学结构上有何区别？

2.写出异丙肾上腺素的化学结构，指出与肾上腺素相比在化学结构上的改变，对其生物活性有何影响？

3.肾上腺素及去甲肾上腺素、异丙肾上腺素的水溶液为什么易被氧化变色（从化学结构上分析原因）？

4.举出二个以其R构型左旋体供药用的苯乙胺类拟肾上腺素药的名称。

5.化学名为（R）-4-（2-氨基-1-羟基乙基）-1,2-苯二酚重酒石酸盐一水合物的拟肾上腺素药的名称。

指出结构中手性碳原子的位置。

6.盐酸克仑特罗、盐酸氯丙那林结构中侧链上的氨基被异丙基或叔丁基取代对生物活性有何影响？

7.写出麻黄碱的化学结构，指出含有几个手性碳原子，有几个光学异构体？

具有显著活性的是哪个异构体？

8.根据对受体选择性不同，肾上腺素能拮抗剂分为那几类？

9.写出化学名为1-异丙氨基-3-（1-泰氧基）-2-丙醇盐酸盐的3受体阻断剂药物名称及其化学结构式。

指出芳氧丙醇胺类3受体阻断剂的结构特点？