高尿酸血症与痛风.docx

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高尿酸血症与痛风

、概述

高尿酸血症是指血尿酸浓度超过正常范围的上限，临床上可没有任何症状或仅有轻微症状；痛风是嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄减少所引起的一组疾病，临床表现为高尿酸血症和尿酸盐结晶沉淀所致的特征性急性关节炎、痛风石形成、痛风石性慢性关节炎，并可发生尿酸盐肾病、尿酸性尿路结石等，严重者可出现关节致残、肾功能不全。

高尿酸血症的病因众多，详见附表。

正常成人体内尿酸总量约为1200mg，主要以离子化的尿酸盐形式存在，每天更新700mg。

尿酸的产生主要来源于嘌呤物质（主要为腺嘌呤和鸟嘌呤）的降解终产物。

人体嘌呤有三个来源：

一是饮食；二是细胞中嘌呤核苷酸、辅酶（如NAD等）的降解；三是嘌呤的合成代谢。

参与尿酸代谢的嘌呤核苷酸有次黄嘌呤核苷酸（IMP）、腺嘌呤核苷酸（AMP）、鸟嘌呤核苷酸（GMP）三种，嘌呤代谢速度受磷酸核糖焦磷酸（PPPP）量和谷氨酰胺量，GMP、AMP和IMP对酶的负反馈控制来调节。

人体尿酸生成的速度主要取决于细胞内PPPP浓度，而PPPP合成酶、次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGRPT）、磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶及黄嘌呤氧化酶对尿酸生成又起重要的作用。

尿酸的排泄通过两条途径，其中2/3通过肾脏排出,1/3排泄到肠道,经肠内细菌降解排出体外。

肾排泄尿酸有赖于肾小球滤过,血浆中约5％～7％的尿酸和蛋白质结合外,其余93％～95％均经肾小球滤过,滤过的98％～100％在近端肾小管起始部S1段主动重吸收,且和钠离子重吸收有关。

当血流量增加时尿酸重吸收降低,在近端小管曲部Ｓ2段,主动重吸收减少,而分泌到管腔中的尿酸量逐渐增多,达50％,在近端小管的直部Ｓ3段,尿酸二次重吸收,可达40％～44％,亨氏袢升支及集合管亦可回吸收少量尿酸,最后,仅有6％～10％经小球滤过的尿酸随尿液排出体外。

血中尿酸的水平取决于尿酸产生和排泄之间的平衡，原发性高尿酸血症和痛风正是某些基因的改变使尿酸的产生增加和/或排泄减少所致。

欧美高尿酸血症的患病率一般为2％～18％。

新西兰的毛利人为10.4％，印尼的JAMA人为1.7％，美国成人高尿酸患病率为10.1％；英国痛风患病人数已达总人口的1％，美国痛风患病率为0.275％。

我国台湾一些部落地区30岁以上者高尿酸的患病率达15.6％。

苏丹高尿酸血症患病率为8.42％。

我国患痛风或高尿酸血症的人数逐年增多。

1980年方圻等在北京、上海和广州三地统计20岁以上的男性和女性的高

附表高尿酸血症的病因分类

                         尿酸代谢紊乱           遗传特性

原发性

 原因未明

   尿酸排出正常     产生过多和/或肾清除减少     多基因

    尿酸排出增多     产生过多，有或无肾清除减少  多基因

 酶缺陷

   PRPP合成酶活性增加      产生过多             X伴性

   PRPPAT增多或活性增高    产生过多             X伴性

   HPRT部分缺少            产生过多             X伴性

   黄嘌呤氧化酶活性增高    产生过多             多基因

继发性

 伴有嘌呤生成增多

   HPRT完全缺乏         产生过多              X伴性

   葡萄糖6-磷酸酶缺乏  产生过多和肾清除减少 常染色体隐性

 伴有核酸转换增多         产生过多                     

 伴肾排泄尿酸减少        肾清除减少                    

尿酸血症患病率仅分别为1.4％和1.3％，而90年代后期山东的人群调查显示高尿酸患病率男性为5.79％，女性为2.44％。

杜蕙等对上海市黄浦区社区进行流行病学调查显示，高尿酸血症在男性和女性的患病率分别达14.2％和7.1％，平均10.1％；男性痛风患病率0.77％，男女合计0.34％，比80年代初的结果显著升高。

多项流行病学资料显示高尿酸血症和心血管疾病、高血压、肥胖、高脂血症、糖尿病经常同时出现，高尿酸血症与高血压发病密切相关，与心血管疾病的发生也有一定联系。

因此，积极控制高尿酸血症与痛风的危险因素，对于预防和控制多种疾病包括高血压、冠心病、肥胖、高脂血症、糖尿病、代谢综合征等具有重要意义。

二、诊断思路

（一）临床特点

可以发生在任何年龄，但多发生在40岁左右；约95％为男性；肥胖者、体力活动较少者多发。

常有家族遗传史。

根据临床表现的不同，可以分为无症状期、急性关节炎期、间歇期和慢性关节炎期。

1.无症状期 仅仅出现高尿酸血症，没有任何临床表现。

从无症状的高尿酸血症发展到临床痛风，需要数年甚至几十年时间。

2.急性关节炎期 诱发因素包括饮酒、进食高嘌呤食物、寒冷、劳累、饥饿、暴饮暴食、局部感染、创伤、手术等。

典型的发作起病急骤，常于夜间突然发病，并可因疼痛而惊醒。

症状可在几小时内达到高峰，受累关节及周围软组织呈暗红色，明显肿胀，局部发热，剧烈疼痛，关节活动受到限制。

多侵犯拇指关节和第一跖趾关节，其次可能侵犯足弓、踝、跟、膝、腕、指和肘关节。

初次发病时绝大多数仅侵犯单个关节，症状反复发作可累及多个关节。

大关节受累时可伴有关节腔积液。

3.间歇期 急性关节炎的发作多呈现自限性。

一般而言，轻微发作经过数小时至数日就可以得到缓解，症状严重者可持续1周～2周甚至更长。

通常情况下，急性关节炎发作缓解以后患者可以没有任何症状，关节的活动完全恢复正常。

少数患者的局部皮肤可能遗留色素沉着，受累关节局部皮肤可能出现瘙痒和脱屑。

多数患者在一年内症状复发，其后每年发作数次或数年发作一次。

少数患者可终生仅有一次发作。

4.慢性关节炎期 未经治疗或治疗不规则的患者，其急性关节炎反复发作可逐渐进展为慢性关节炎期。

受累的关节逐渐增多，严重者可以累及肩、髋、脊柱、骶髂、胸锁、下颌关节等，晚期可出现关节畸形、活动受限。

持续的高尿酸血症导致尿酸盐结晶析出可形成痛风石，痛风石一般位于皮下结缔组织，为无痛性黄白色赘生物，常见于耳廓、跖趾、指间、掌指、肘关节等处，少见于鼻软骨、舌、会厌、声带、杓状软骨、主动脉、心瓣膜、心肌等处。

随着关节中尿酸盐的不断增多，可使关节结构及其周围的软组织受到破坏，引起纤维组织和骨质增生，从而导致关节畸形和活动障碍。

（二）实验室检查

1.血液检查 通常采用尿酸酶法测定血尿酸水平，其升高是痛风的重要生化特点。

急性发作期可有白细胞增多、血沉加快。

尿酸性肾病影响肾小球滤过功能时，可出现血尿素氮和肌酐升高。

红细胞中PRPP合成酶、PRPPAT、HPRT及黄嘌呤氧化酶活性的测定有助于确定酶缺陷的部位。

2.X线检查 早期急性关节炎仅仅表现为软组织的肿胀。

随着病情进展，可出现不规则或分叶状的骨质缺损，边缘翘状突起；关节软骨缘破坏，关节面不规则。

慢性关节炎期可有关节间隙变窄，软骨下骨质不规则或半圆形穿凿样缺损，边缘锐利。

3.尿液检查 24小时尿中尿酸排泄增多有助于痛风性肾病与慢性肾小球肾炎所致肾功能衰竭之间的鉴别。

尿酸盐结晶阻塞引起急性肾功能衰竭时，24小时尿中尿酸与肌酐的比值多大于1.0。

4.痛风石活检 对表皮下的痛风结节进行组织活检，通过偏振光显微镜可发现尿酸盐结晶。

5.滑囊液检查 通过关节腔穿刺术抽取滑囊液，用偏振光显微镜可以发现白细胞中有双折光的针形尿酸钠结晶。

滑囊液的白细胞计数在1´109/L～7´109/L。

6.CT与MRI检查 关节中的痛风石进行CT扫描中可见灰度不等的斑点状影像。

MRI可见低至中等密度的块状阴影。

（三）诊断思路和鉴别诊断

对于中年以上的男性，突然出现第一跖趾等单个关节的红、肿、疼痛、活动障碍，化验血尿酸升高，均应考虑痛风。

如果患者伴有痛风石或者具有泌尿系统结石病史，X线片显示受累关节软骨下骨质穿凿样缺损，滑囊液检查有尿酸钠结晶，将有助于痛风的明确诊断。

在某些应用甲状腺素进行替代治疗的老年人中因关节软骨钙化可以出现假性痛风。

化验血尿酸水平正常，X线片显示软骨呈线形钙化，关节滑囊液检查可见焦磷酸钙结晶或磷灰石，最常受累的关节是膝关节，症状发作无明显的季节性，女性略多见。

此外，本病在诊断时应与类风湿性关节炎、化脓性关节炎、创伤性关节炎、关节周围蜂窝织炎等疾病鉴别。

类风湿性关节炎好发于四肢的小关节，表现为游走性、对称性多关节炎，受累关节呈梭形肿胀，常伴有晨僵现象，化验类风湿因子阳性，血尿酸正常，X线片可见关节面粗糙、关节间隙狭窄；化脓性关节炎的关节滑囊液中可以培养出致病菌，血尿酸正常；创伤性关节炎均有关节外伤病史，化验血尿酸正常；关节周围蜂窝织炎可以见到关节周围软组织明显红肿，可有发热等症状，化验白细胞明显增高，血尿酸正常。

三、治疗措施

（一）一般治疗

1. 控制饮食，限制食用高嘌呤的食物，如动物内脏、蛤蜊、蟹、蚝、沙丁鱼、酵母等；少食富含果糖的食物；可以任意选用蔬菜、水果、牛奶等食物。

不过，晚近的研究则显示，再严格的饮食控制也只能降低约60µmol/L（1mg/dl）的血清尿酸，对于本来食量就不多老年人或已经实施饮食治疗计划的的糖尿病患者而言，已不再如以往如此强调低嘌呤饮食。

2.保持理想体重，限制饮食中蛋白质的摄入量，一般应在1g/kg-1.d-1左右。

3. 严格限制饮酒，同时戒烟。

4. 多饮水，避免劳累、受凉。

（二）急性关节炎期的治疗

1. 绝对卧床休息，抬高患肢，避免受累关节负重，持续至关节疼痛缓解后72小时左右逐步恢复活动。

2.秋水仙碱 传统观点认为，秋水仙碱可与微管蛋白结合而阻断其构成，同时可抑制LTB4和C5a的产生，进而抑制受累关节局部组织中多形核白细胞的趋化运动，使关节炎症状迅速缓解，是痛风急性关节炎期的首选用药。

通常每次0.5mg，每小时一次，或每次1mg，每2小时一次，直至关节疼痛缓解或出现恶心、呕吐、腹泻等胃肠道副作用时停药。

一般48小时内总剂量不超过7mg。

秋水仙碱的副作用与药物的剂量有关，剂量小于0.5mg/Kg时较为安全；当剂量大于0.8mg/Kg时容易引起严重的副作用，如骨髓抑制、肝功能损害、脱发、精神抑郁、呼吸抑制等。

白细胞减少者禁用。

由于本药副作用太大，人们对其不良反应的认识和关注亦越加明显，因为，国外权威机构不再推荐秋水仙碱作为痛风急性发作的首选药物。

而且，药物的用量也不同以往，建议每日三次，每次0.5mg，或者首剂量1mg，然后，每六小时一次，每次0.5mg，直到24小时总量达到2.5mg，或四天的总量达到6mg为止。

3. 非甾体类抗炎镇痛药 非甾体类抗炎镇痛药可单独使用，或与秋水仙碱合用，以增强止痛效果。

这类药物在起始1－3天需要较大剂量，此后，可以使用维持量2周左右。

本类制剂在餐后服用可以减轻药物的胃肠道刺激。

吲哚美辛（消炎痛）具有明显的抗炎作用，并可促进尿酸排出。

通常每次50mg，每6小时一次，症状减轻以后逐渐减少为每次25mg，每日2次～3次。

副作用包括胃肠道刺激、水钠潴留、头晕、头痛、皮疹等。

布洛芬的剂量通常为每次0.2g～0.4g，每日2次～3次。

偶可引起胃肠道刺激、转氨酶升高。

保泰松或羟基保泰松的作用与吲哚美辛（消炎痛）相似。

通常起始剂量0.2g～0.4g，以后每4小时～6小时0.1g，症状好转后减少为每次0.1g，每日3次。

副作用可引起胃炎、水钠潴留、白细胞减少等。

炎痛喜康的剂量通常为每次20mg，每日一次，偶可引起胃肠道反应。

甲氧萘丙酸（萘普生）的抗炎作用为保泰松的11倍，镇痛作用为阿司匹林的7倍，通常每次0.25g，每日2次～3次。

4. 糖皮质激素 对秋水仙碱、非甾体类抗炎镇痛药治疗无效或者有禁忌症者可以短期应用糖皮质激素。

目前推荐的泼尼松的剂量为40mg/日，用1－3天后逐渐减量，总疗程2周作用。

减药过快有导致痛风复发的可能性。

也可将ACTH约40U加入葡萄糖溶液中静脉滴注，或每日肌肉注射40U～80U。

必要时，用曲安奈德5mg～20mg关节内注射可以使单一关节受累的患者症状得到缓解。

（三）慢性期的治疗

慢性期治疗的主要目的是防止急性痛风发作，降低血尿酸含量，预防高尿酸血症导致肾脏和关节等部位的慢性损伤。

一般而言，不是所有高尿酸血症都需要治疗，国外学者认为，当血尿酸达到男性420umol/L，或女性尿酸超过350umol/L才考虑降尿酸治疗，治疗的目标是使血尿酸水平低于350umol/L。

首先，患者需要增加饮水量，并适当减少噻嗪类利尿剂等药物的使用，慎重选择水杨酸类药物。

其次，患者可以采用下述降低尿酸的制剂。

1. 抑制尿酸合成的药物 别嘌呤醇主要通过抑制黄嘌呤氧化酶，使次黄嘌呤和黄嘌呤不能转化为尿酸。

适用于体内存在嘌呤产生过多而肾功能正常及痛风石明显的患者。

通常剂量为100mg，每日2次～4次；根据病情可以增至200mg，每日3次。

晚近，国外学者建议使用起始剂量100mg/日，肾功能不全者起始50mg/日，每月调整和增加剂量，直到血尿酸水平降到350umol/L以下为止。

本药的副作用包括药物过敏综合征、上皮组织中毒性坏死溶解、急性脉管炎、严重的肝肾功能损害等。

2. 促进尿酸排泄的药物 主要通过抑制肾小管对尿酸的重吸收、增加尿中尿酸排泄而降低血中尿酸水平。

适用于肾功能正常而每日尿酸排泄不多的患者。

在使用排尿酸药物治疗中，为碱化尿液可以每日口服碳酸氢钠3g～6g。

同时多饮水，保持每日尿量在2000ml以上。

促进尿酸排出的第二个措施是使用相应的药物，一线用药多为羧苯磺胺（丙磺舒），其的初始剂量为0.25g，每日2次，两周以后可以逐渐增至0.5g，每日3次。

副作用包括皮疹、发热、胃肠道刺激等。

本药可以与别嘌醇合用，但需要注意的是，本品能够促进别嘌醇的排泄，而别漂醇则可以延长丙磺舒的半衰期。

第二类促进尿酸排泄的药物是苯磺唑酮（磺吡酮），其的初始剂量为50mg，每日2次，可逐渐增至100mg，每日3次。

副作用有胃肠道刺激。

第三类增加尿酸排泄的药物是苯溴马隆，其治疗剂量为25mg～100mg，每日一次。

副作用包括胃肠道刺激、皮疹、发热等，最严重的不良反应是肝毒性，需在临床中高度关注。

第四类促进尿酸排泄的药物当属降压药ARB中的氯沙坦和贝特类调脂药物非诺贝特，虽然它们降低尿酸的幅度较小，但这两类药物尤其适合于合并高血压、糖尿病肾病以及脂质代谢紊乱的个体。

最后，研究者认为，阿司匹林对尿酸的排泄具有双重作用，小剂量（<2mg/Kg）可以减少尿酸的排泄，大剂量（>3mg/Kg）可以促进尿酸的排泄。

另外，维生素C虽然为酸性药物，但可能具有促进尿酸排泄的功效。

值得注意的是，一些促进尿酸排泄的药物会诱发或加重痛风的急性发作，为此，这类药物不能在痛风发作期使用。

慢性缓解期使用也需要在发作数周后启动，而且，建议初始阶段合并秋水仙碱，以预防痛风的急性发作，后者的剂量是0.5mg，每日两次，对于肾功能欠佳者，剂量需减半或消减更多。

疗程至血尿酸水平维持在理想水平6月作用。

对于急性发作期的患者，症状控制后可以直接将秋水仙碱调整到预防急性发作的剂量（0.5mg，每日1－2次）。

假如不能使用秋水仙碱，可以合并使用消炎痛25mg，每日两次，以预防痛风急性发作。

（四）尿酸性肾病的治疗

乙酰唑胺的起始剂量500mg，其后可以250mg，每日3次。

静脉补充足够的水分，适量滴注1.25％碳酸氢钠。

静脉注射呋塞米40mg～100mg。

尽早应用别嘌醇，起始剂量8mg/Kg-1.d-1，3天～4天后可以减少为每日100mg～300mg。