整理 生物谷0908.docx

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整理生物谷0908

Nature：

被忽视了30年！

老年痴呆的关键肽类

η-SecretaseprocessingofAPPinhibitsneuronalactivityinthehippocampus

德国慕尼黑大学（LudwigMaximilianUniversityofMunich）的研究人员通过研究鉴别出了一种新型肽类，其在阿尔兹海默氏症发病过程中扮演着重要角色，研究者发现此前被忽视的eta-淀粉样蛋白可以干扰神经元的功能而且可以中和β-淀粉样蛋白，该研究对于其临床试验或可带来一定帮助。

研究者将这种eta-淀粉样蛋白命名为“淀粉样蛋白-η”，该蛋白的产生过程被忽略了大约30年，这是因为研究者将注意力集中于阐明阿尔兹海默氏症患者大脑中β-淀粉样蛋白的来源，以及以该β-淀粉样蛋白为基础开发抑制疾病发展的新策略。

随后研究人员检测了eta-淀粉样蛋白对大脑中神经细胞功能的效应，我们都知道β-淀粉样蛋白可以促进神经细胞活性过强，而如今研究者发现eta-淀粉样蛋白可以抵御对抗这种活性增强的效应。

相关研究发现对于后期进行人类临床试验靶向作用β-淀粉样蛋白具有一定的意义，比如研究人员可以设计出具有药理学抑制作用的β-分泌酶类，这种蛋白水解酶可以释放毒性的β-淀粉样蛋白，从而减少阿尔兹海默氏症患者的记忆缺失；研究者指出，阻断β-分泌酶的活性或可降低β-淀粉样蛋白的水平，然而这同时会大量增加eta-淀粉样蛋白的产生，最终导致神经元活性的减弱以及大脑功能的中和；研究者后期还需要进行更多研究来解释这种新型肽类对阿尔兹海默氏症的作用。

Science：

极端环境下嗜热古细菌的奥秘

StructuresofarchaealDNAsegregationmachineryrevealbacterialandeukaryoticlinkages

本文研究中，研究人员重点对三种名为AspA，ParB和ParA的蛋白质进行研究，这三种蛋白的三维结构已经得到了清楚地解析；研究者DanielaBarilla说道，硫化叶菌是一种可以在含硫的高酸性环境中生长的耐高温古细菌（生长温度为80度），我们试图去研究硫化叶菌如何利用特殊的因子及机制将自身的基因组，即质粒（环状DNA）转移到新一代的细胞中。

研究者发现，硫化叶菌会利用一种蛋白来分裂并且隔离细菌并不正常使用的自身的DNA，这让研究者非常惊讶，因为很多细菌仅仅会使用两种蛋白质来转移DNA，而硫化叶菌则会利用三种蛋白质来完成这项任务。

蛋白质AspA可以形成一种异常结构，其会结合DNA的特殊位点，随后形成一种连续的超螺旋结构。

研究古细菌非常重要，因为其可以为阐明生命的起源提供一定的信息，对古细菌的深入研究同时也为研究者研究极端环境下的生命活动带来帮助。

Science：

免疫细胞杀敌新策略

Neutrophiltrailsguideinfluenza-specificCD8+Tcellsintheairways

研究者首次揭示了免疫细胞如何发挥作用来达到其目的地—感染或损伤位点，当机体处于开放状态时，病毒或细菌就会占据多个机体位点：

肺部、咽喉、皮肤、胃部或者耳朵，而杀灭外来入侵者的免疫细胞如何达到病毒或细菌的据点让研究者非常着迷。

于是研究者通过研究发现，一种免疫系统的第一反应员—中性粒细胞就是关键，中性粒细胞在感染数小时内可以到达损伤部位，并且留下多种化学踪迹，名为T细胞的杀伤性免疫细胞就会利用这些化学踪迹来寻找损伤位点并且最终杀灭入侵者。

理解免疫细胞如何合作到达机体感染位点对于开发新型策略来控制并且改善机体对多种疾病的反应非常关键。

比如对于患自身免疫障碍疾病的患者而言，免疫系统会错误地攻击并且破坏健康的机体组织，如果科学家们可以理解如何干扰并且阻断免疫细胞向健康组织的移动，或许就可以帮助改善患者的机体健康。

研究者希望通过后期更多深入的研究阐明自身免疫疾病发病的分子机理，同时本文研究或将帮助开发新型疗法或疫苗来抵御细菌或病毒感染提供了新的希望。

PNAS：

科学家在果蝇生殖发育关键蛋白质与RNA相互作用研究取得进展

StructureofDrosophilaOskarrevealsanovelRNAbindingprotein

中国科学院生物物理研究所许瑞明研究组与美国纽约大学Skirball研究所RuthLehmann课题组合作发表，从结构和功能两方面揭示了Oskar蛋白质的性质，包括二聚化的N端winged-helix结构域和可与RNA结合的C端类水解酶结构域。

研究人员同时发现Oskar蛋白通过结合在相关mRNA的3’-UTR区域调节其翻译和定位的机制。

这些发现对理解Oskar在果蝇生殖细胞生成中的功能具有重要意义。

oskarmRNA在滋养细胞中转录，并通过微管等细胞骨架运输到卵母细胞的后极。

新转录的mRNA通常不翻译成蛋白质，原因之一是其3’-UTR部位会结合抑制因子形成无活性的RNP，只有输运到卵母细胞的后极通过激活因子的结合才起始翻译过程。

Oskar蛋白在后极合成后，可进一步招募其它蛋白质和RNA，如Vasa,Tudor,Aubergine蛋白以及nanosmRNA等共同完成果蝇生殖质的组装和腹部发育。

若人为地将oskarmRNA移植到卵母细胞的前极，可诱导生殖细胞在前极产生。

关于OskarmRNA的功能和定位机制的研究已有较多积累，但有关Oskar蛋白质的性质、及其在果蝇生殖细胞生成中的作用机制还不为人知。

许瑞明研究组开展了Oskar蛋白质的结构与功能研究，分别解析了Oskar蛋白的N端（Osk-N）和C端（Osk-C）的晶体结构。

结构分析与生化实验结果显示，Osk-C折叠为一个类似水解酶的结构，但是其预测的活性中心缺乏关键的催化残基，没有催化活性。

更有意思的是，研究发现Osk-C具有体外结合RNA的能力，可结合oskar自身和nanos的mRNA3’-UTR区域（图C），这是第一次报道含有类似水解酶结构域的蛋白能与核酸结合。

进一步又通过定点突变实验确定了Osk-C表面结合RNA的关键部位（图D）。

而预测含有RNA结合结构域的Osk-N虽然折叠成经典的winged-helix核酸结合结构域，但体外未检测到其RNA结合活性。

Science：

老蛋白的新角色：

致癌

IdentificationofanoncogenicRABprotein

纪念斯隆-凯特琳癌症研究中心等处的研究人员通过研究表示，一种将正常细胞的分子内容物在细胞间隔运输的已知蛋白可以通过刺激关键的生长控制途径诱导细胞具有癌性。

野生型的RAB35对于PI3K/AKT通路的信号非常重要，而突变的RAB35则会激活PI3K/AKT通路的表达，从而将细胞从正常状态转变为癌变状态。

Science：

细胞的MV————新光学超分辨率成像技术

Extended-resolutionstructuredilluminationimagingofendocyticandcytoskeletaldynamics

美国霍华德休斯医学研究所Janelia研究园、中科院生物物理所、美国国立科学研究院、哈佛医学院等的科学家们，借助其发展的新光学超分辨率成像技术，在前所未有的高分辨率条件下研究了活体细胞内的动态生物过程。

他们的新方法显着的提高了结构光照明显微镜（structuredilluminationmicroscopy,SIM）的分辨率，一种最适合活体超分辨成像的技术。

文章中科学家们报道了一种能够展现细胞内蛋白质的运动和相互作用的新技术，这一技术能够帮助生物学家理解细胞是怎样改变它们之间的依存结构，以及重整细胞膜结构使得细胞外的分子可以被吸收到细胞内。

众所周知超分辨率光学显微成像技术能够在极高的分辨率下展现细胞内的精细结构。

但是，其局限性在于不能有效进行活体细胞成像。

本文的作者之一，EricBetzig博士指出利用一种名为饱和耗尽非线性SIM，人类有望克服这一问题。

饱和耗尽非线性SIM先把所有的荧光蛋白分子激活到可发光的状态（亮态），然后用一束结构光把大部份的亮态分子反激活到暗态。

通过结构光反激活之后，仅有少数处于结构光最弱区域的分子仍然保持在亮态。

这些光调控过程提供了物体的高空间频率信息，从而让图像更加清晰。

这一过程需要重复25或更多次才能产生最终的高分辨率图像。

Betzig博士说道，这一原理非常类似于STED或另一种与其相关的叫做RESOLFT的超分辨率技术的原理。

不过由于激活和反激活荧光蛋白需要很长时间，同时反复光照会对细胞和荧光蛋白造成损伤，研究人员必须在这一技术基础上进行改良才能让超分辨率活体细胞成像成为现实。

Betzig研究小组开发了一种名为结构光激活非线性SIM的技术，用结构光只激活样品里的一部分荧光蛋白分子，另外一束结构光用于反激活分子，额外的信息可以在反激活的过程中同时被读出。

两个结构光叠加的效应给与最终图像62纳米的分辨率，这一结果好于原始的SIM，并且把由光波长决定的传统分辨率极限改进了三倍。

此外，结构光激活非线性SIM可在1/3秒内采集25幅原始图像，并从中重建出一幅高分辨率图像。

它的图像采集很高效，只需用较低的照明光强，并且收集每一个亮态荧光蛋白分子所携带的信息。

从而有效地保护了荧光分子，使得显微镜能够进行更长时间的成像，让科学家们可以观测到更多的动态活动。

目前，科学家们已经利用这一技术进行一系列应用。

例如获得了在细胞运动和改变形状的过程中骨架蛋白的解体和自身再组装过程，以及在细胞膜表面的叫做caveolae的微小内吞体动态过程的影像；观测了多个骨架蛋白质在形成粘着斑（链接细胞内外的物理链）过程中的运动和相互作用；追踪了clathrin修饰的内吞体的成长和内吞过程（内吞体将细胞外的分子转移到细胞内）等。

而这一技术也必将为推动生命科学研究提供更强大的动力。

Nature：

细胞程序可控癌症干细胞

DistinctEMTprogramscontrolnormalmammarystemcellsandtumour-initiatingcells

来自怀特黑德研究所的研究人员在国际杂志Nature上刊登了他们的最新研究成果，研究者表示，在乳腺癌中，癌症干细胞和正常干细胞往往来自不同的细胞类型，但二者却利用不同但非常相关的干细胞程序，两种干细胞程序间的差异或许可以帮助研究者后期开发新型的癌症治疗手段。

致命性肿瘤起始细胞的“种子”会通过全身来转移并且引发患者疾病复发，是否这些肿瘤起始细胞被称之为干细胞，尤其是癌症干细胞，至今在科学界仍然存在一定的争议。

研究者MemberRobertWeinberg指出，我们的研究首次在乳腺组织中建立了正常干细胞程序和癌症干细胞程序之间的关联。

此前研究中，研究者表示，癌症干细胞或许是在上皮细胞向间充质细胞转化（EMT）后出现的，EMT过程可以使得具有能动性和灵活性的细胞被用作新型肿瘤的“种子”，与此同时EMT过程也会促进细胞使其具有抵御标准化疗的能力。

本文研究中，研究者利用小鼠模型进行研究发现，正常和癌性乳腺腺体内部的细胞会表达相关的主要调节子Snail和Slug，这两个调节子都具有干细胞样特性，Slug具有潜力可以诱导和高级别恶性癌症相关的间质细胞特性。

研究者指出，Snail是在果蝇胚胎发育期间发现的一种因子，其在细胞层中常会被肿瘤起始细胞所表达；Snail阳性的癌症干细胞往往来源于不同的细胞群体，正常的干细胞往往会位于乳腺导管的某一层中，而癌症干细胞则会在另一侧发生，因此癌症干细胞并不会来自正常的干细胞。

最后研究者Ye说道，阐明癌症干细胞的来源，以及正常干细胞和癌症干细胞之间的差异或可为研究者们提供新型的靶向疗法开发的线索；目前我们意识到了在正常和癌症设置中很多情况都会被区别性地进行调节，癌症干细胞和正常的干细胞的确是不同的，而如果研究者理解了二者的差异