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呼吸机相关性肺炎指南

呼吸机相关性肺炎

发表者：

万献尧（访问人次：

5771）

大连医科大学附属一院重症医学科（116011）罗运山 万献尧

摘要：

呼吸机相关性肺炎（ventilator-associatedpneumonia，VAP）是重症加强治疗病房最常见的院内感染，而患者的病死率与VAP密切相关。

如何预防、早期诊断及治疗仍然是VAP患者救治领域的难题。

本文将对VAP的诊断、治疗及预防做一概述。

大连医科大学附属第一医院中心ICU万献尧

关键词：

呼吸机相关性肺炎；诊断；治疗；预防

Ventilator-associatedpneumonia

LUOYunShan，WANXianYao.FirstAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity，CentralICU，Dalian116011，Liaoning

Abstract:

ventilator-associatedpneumonia（VAP）isthemostcommonnosocomialinfectionintheintensivecareunit,anditsdevelopmentsarestronglyassociatedwithattributableincreasinginmorbidityandmortality.Earlydiagnosis,managementandpreventionarestillthedilemmaintheareasofVAPtherapy.Thisreviewaimstosummarizethecontemporarydiagnosis,treatmentandpreventionofVAP.

KeyWords:

ventilator-associatedpneumonia；diagnosis；treatment；prevention

呼吸机相关性肺炎（ventilator-associatedpneumonia，VAP）是指患者接受机械通气治疗48小时后至停用机械通气、拔除人工气道后48小时内发生的肺实质的感染性炎症。

为接受机械通气患者最常见的院内感染。

VAP的发生率和病死率由于诊断手段不同，其报道亦不一。

国外报道，VAP发生率为9%~70%[1]，病死率高达20%~71%[2,3]；国内医院调查，VAP发生率为48.5%，病死率为37.5%[4]。

患者一旦发生VAP，则易造成撤机困难，并可导致患者在ICU的停留时间及住院时间延长，增加相关的医疗费用，严重者可导致患者死亡。

因此，VAP的早期预防、早期诊断和治疗就显得非常重要，本文就当代VAP的诊治现状做一概述，以供同道参考。

1         诊断

迄今为止，尚无VAP诊断的“金标准”，因此VAP的诊断就成为有关VAP的问题中最重要和最有争议的议题。

众所周知，仅仅依靠临床标准（包括胸部X线检查等）易导致误诊，结果会使许多没有肺炎的患者接受了不必要的广谱抗菌药物的治疗，并导致多重耐药菌株的产生[5,6]。

要克服以上弊端，病原学诊断就显得格外重要。

因此VAP的诊断应该兼顾以下两方面：

一是依据患者病史（机械通气48小时以上）、体格检查和辅助检查（胸部X线是否有浸润影等）；二是病原学检查。

1.1   临床诊断标准

临床标准的基本内容包括：

有创机械通气48小时以上直至撤机拔管后48小时以内的患者，具备以下2项或2项以上表现：

①发热，体温≥38℃或较基础体温升高1℃；②周围血中白细胞＞10×109/L或＜4×109／L；③脓性支气管分泌物，涂片见白细胞＞25个/LP，鳞状上皮＜10个/LP；④胸部X线检查可见新的或进展性浸润病灶。

有作者提出，胸片浸润阴影结合以下3个临床指标中的2个（白细胞＞12×109/L、体温≥38.3℃及脓性支气管分泌物）可使诊断的特异性达75%、敏感性达69%，如3个临床指标均符合，则特异性高达97%[7]。

根据病情程度，VAP还可分为轻、中、重症。

轻、中症：

一般状况较好，早发性发病（入院≤5天，机械通气≤4天），无高危因素（如慢性肺部疾病或其他基础疾病、恶性肿瘤、长期住院尤其是久住ICU、机械通气等），生命体征稳定，器官功能无明显异常。

重症：

意识障碍；呼吸频率＞30次/分、PaO2＜60mmHg和PaO2/FiO2＜300，需行机械通气治疗；血压＜90/60mmHg；胸片显示双侧或多肺叶受累，或入院48小时内病变扩大≥50％；少尿：

尿量≤20ml/h或＜80ml/4h或急性肾功能衰竭需要透析治疗[8]。

1.2   病原学诊断

病原学诊断是指对下气道分泌物进行定量培养，超过诊断阈值，可考虑诊断VAP，低于阈值可认为是定植或污染。

目前临床上较为常用的病原学诊断方法有：

①经纤维支气管镜采样，如保护性毛刷（PSB）、支气管肺泡灌洗（BAL）、气管内吸引；②血培养和胸腔积液培养。

常用的细菌学诊断标准：

PSB所获标本定量培养结果≥103CFU/ml，BAL液（BALF）定量培养≥104CFU/ml；气管内吸引标本培养结果≥105或106CFU/ml；血或脓液培养出病原菌，此四项中满足任何一项即可[9,10]。

其中PSB的敏感性33%~100%（平均66%±19%），特异性为50%~100%（平均90%±15%）；BAL的敏感性为42%~93%（平均73%±18%），特异性为45%~100%（平均为82%±19%）；气管内吸引标本培养结果≥106CFU/ml，其敏感性为38%~82％（平均76%±9%），特异性为72%~85%（平均75%±28%）；而血培养敏感性不足25%[11]。

至于上述方法中哪种更好，目前尚未达成共识。

就临床而言，大多采用经人工气道直接采样或经纤维支气管镜采样，前者为无创，费用低且操作简单，缺点是采样较为盲目。

后者为直视下操作，在ICU和呼吸系统急症的诊断和治疗中发挥着十分重要的作用，但其缺点是有创性操作，费用较人工气道直接采样高，且需要一定的操作经验。

临床上可权衡利弊后选择合适的方法。

1.3   其他

近年来有研究表明，某些生物标志物的检测也可为VAP的诊断提供依据。

C-反应蛋白（CRP）和前降钙素原（PCT）可作为VAP的筛选方法[12]。

Ramirez等[13]研究发现，PCT浓度检测与临床肺部感染计分（CPIS）联合评价是避免误诊的有效手段，其诊断VAP的特异性可达100%。

同时CRP还可评价抗菌药物的疗效，Lisboa等[14]发现在VAP患者中CRP的下降与应用合适抗菌药物治疗密切相关。

除CRP与PCT之外，近期的研究还报道BALF中的髓样细胞表达的可溶性触发受体（sTREM）检测也可作为早期诊断VAP的一项指标[15]。

1.4   呼吸机相关性气道感染的问题

在气管插管的危重患者中医院获得性气道感染是很常见的，近年来呼吸机相关性气道感染（ventilator-associatedtracheobronchitis，VAT）正逐步受到重视，概因VAT很可能就是细菌从近端气道向下气道移行并定植，进而发展为VAP的重要中间过程[16-18]。

由于VAP的高发生率与高病死率，针对VAP及早进行预防，提前干预是否应该从VAT开始值得深入探讨。

不过目前存在的问题是气管支气管部位的细菌定植与VAT间难以有效区别[17]。

Nseirs等[16]认为VAT的诊断标准必须满足以下条件：

患者没有临床或影像学肺炎证据；至少有以下两个不能解释的症状或体征，如发热（＞38.0℃）、咳嗽、咳痰或痰液增多、喘息、干啰音；至少有以下两者之一：

痰培养阳性、分泌物抗原检测阳性。

在满足以上条件时即可做出诊断，并同时进行干预以防止向VAP发展。

2         治疗

目前对VAP的治疗主要包括抗菌药物、营养支持和免疫治疗等综合治疗，并以抗菌药物治疗最重要[19]。

由于VAP患者病情重且病死率高，故最初的经验性用药是影响VAP预后的最重要因素，“早期、广谱、足量”应该是经验性用药必须遵循的原则。

2.1   抗菌药物治疗

2.1.1           早期

一旦怀疑VAP则应立即经验性治疗，可依据：

①病原流行病学资料、当地病原学分布和敏感性结果；②患者的临床情况，如用药限制因素（如肝肾功能损害）、免疫状态、病情严重性等；③抗菌药物的药理特性、抗菌活性、药代动力学、药效学、组织穿透性及合理剂量、药物后效应、不良反应、给药途径及间隔时间等[20]。

对于VAP患者应在入院4小时内或感染发生4小时内即开始正确的经验性抗菌药物治疗。

必须注意的是在抗菌药物应用前应留取病原学标本[21]。

2.1.2           广谱

王华静等[22]报道，VAP的病原菌均为耐药性较强的细菌，尤其是铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、不动杆菌属、金黄色葡萄球菌等，均为医院感染常见耐药菌。

可根据以上病原菌情况和病情程度在治疗初始采用“一步到位，重锤猛击”的原则[21]，选用最佳的广谱抗菌药物，以覆盖革兰阳性和阴性等所有可能引起感染的病原菌，迅速控制感染。

待细菌培养及药敏结果回报后根据具体情况选用相对窄谱的敏感抗生素。

2005年美国胸科学会（ATS）和美国感染病学会（IDSA）制定的医院获得性肺炎（HAP）、VAP等的诊治指南中明确提出了早期经验性抗菌药物治疗的基本原则（表1、2）[11]。

表1 早发性无MDR危险因素的VAP的早期经验性抗菌药物治疗

可能的病原菌

推荐抗菌药物*

肺炎链球菌**

甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌

抗菌药物敏感的革兰阴性肠杆菌

大肠埃希菌

肺炎克雷伯杆菌

肠杆菌属

变形杆菌

粘质沙雷菌

头孢曲松

或

左氧氟沙星、莫西沙星或环丙沙星

或

氨苄西林/舒巴坦

或

厄他培南

MDR：

多重耐药

*参照表3选择合适的初始剂量。

**青霉素耐药的肺炎链球菌和MDR的肺炎链球菌在不断增加；左氧氟沙星和莫西沙星优于环丙沙星，其他新型喹诺酮如加替沙星的地位尚不明确。

表2 迟发性或有MDR高危因素的VAP的早期经验性抗菌药物治疗

可能的病原菌

联合抗菌药物治疗*

包括表1中的病原菌和MDR病原菌

铜绿假单胞菌

肺炎克雷伯杆菌（ESBL阳性）**

不动杆菌类

抗假单胞菌头孢菌素（头孢吡肟、头孢他啶）

或

抗假单胞菌碳青霉烯类（亚胺培南/西司他丁、美罗培南）

或

β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂（哌拉西林/他唑巴坦）

加上

抗假单胞菌氟喹诺酮类（环丙沙星或左氧氟沙星）

或

氨基糖苷类（阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素）

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）

利奈唑胺或万古霉素***

嗜肺军团菌

大环内酯类（阿奇霉素）或氟喹诺酮类（环丙沙星或左氧氟沙星）

MDR：

多重耐药。

*参照表3选择适当的初始剂量，并根据病原学结果和临床治疗反应调整初期的抗菌药物。

**如果ESBL阳性（且可能是肺炎克雷伯杆菌）或不动杆菌感染，碳青霉烯是可信赖的选择；如果可能合并嗜肺军团菌感染，则应联合应用大环内酯类（如阿奇霉素）或氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星），而不要用氨基糖苷类。

***如果存在MRSA危险因素或MRSA在当地有很高的发生率。

2.1.3           足量

合理、足量的抗菌药物治疗既能有效杀灭病原菌，促进病情好转，又能减少耐药菌的产生。

如果患者接受一种最初是恰当的抗菌药物治疗方案，且病原菌不是铜绿假单胞菌，而患者临床疗效好，感染的表现已缓解，则疗程应当尽可能从传统的14~21天缩短到7天[11]。

延长抗菌药物治疗时间可致耐药菌的定植，最终引起VAP的复发。

Chastre等[23]通过前瞻性随机对照研究发现，在接受早期经验性抗菌药物治疗的患者中，除外由于革兰阴性非发酵菌所致的VAP，疗程分别为8天和15天的两组患者的临床疗效、病死率、脱机日期及住ICU天数差异无统计学意义，然而对于铜绿假单胞菌、不动杆菌接受8天抗菌药物治疗则有易导致复发的风险。

2005年ATS和IDSA推荐的药物剂量详见表3[11]。

2.1.4  雾化吸入抗菌药物

尽管2005年ATS/IDSA的指南中曾提及没有证据证明雾化吸入抗菌药物在治疗VAP中的价值，但已有研究报道抗菌药物的雾化吸入能够杀灭气道病原菌，减少气道分泌量且不增加耐药性。

雾化吸入之后，气道分泌物的抗菌药物峰浓度是全身用药后血药浓度的200倍，痰液中的药物浓度是血清浓度的20倍左右[24]。

Palmer等[25]通过一项双盲随机对照研究表明，在全身治疗相同的情况下，经过14日抗菌药物雾化吸入治疗后，吸入组VAP的发生率由雾化吸入治疗前的73.6%（14/19）下降至35.7%（5/14），而安慰剂组（雾化吸入生理盐水组）反而增加，由雾化吸入前的75%（18/24）增至78.6%（11/14）；CPIS、白细胞计数、耐药性及抗菌药物的用量抗菌药物雾化吸入组均下降，并可促进脱机（P均≤0.05），由此可见，雾化吸入抗菌药物能减少VAP的发生，但我们还需对雾化吸入抗菌药物的应用作进一步的研究。

结合以上情况，在应用抗菌药物治疗VAP时应遵循：

在获得培养结果之前，早期合理的经验性抗菌药物治疗可改善患者的预后；选择足以覆盖所有可能病原菌，以提高首次用药成功率（即抗菌药物首次用药效应）；同时还应考虑到细菌对先前抗菌药物的耐药问题[7]。

2.2   营养支持治疗

危重患者机体代谢明显增高，出现一系列代谢紊乱，体重减少平均0.5~1.0kg/d，机体营养状况迅速下降及营养不良（体重减少≥10%）是危重患者普遍存在的现象，并成为影响其预后的独立危险因素。

故此类患者应予以营养支持。

营养支持途径可选择肠内营养和肠外营养。

只要胃肠道解剖与功能允许，并能安全使用，应首选肠内营养支持，只有在肠功能障碍的危重患者或应用肠内营养不足时采用肠外营养或肠内营养＋肠外营养，这样既能补充能量又能维护肠道粘膜屏障、促进肠道运动等生理功能[26]。

2.3   免疫治疗

重症患者往往自身的抵抗力较弱，容易发生内源性感染，可通过主动免疫和被动免疫提高患者的防御机制。

对于机械通气患者，可采用能迅速提高机体免疫活性的被动免疫疗法——输注高免疫性的免疫球蛋白[27]。

还可选用胸腺肽、乌司他汀、干扰素-γ作为综合治疗的辅助免疫调节剂。

但目前临床上此类药物的应用尚缺乏经验，故有待进一步探讨。

对于以上综合治疗，首先应全面了解各种疗法的背景、适应证与禁忌证、疗效与副作用，其次才是疗法的优化与组合[28]。

3         预防

预防应该针对病原菌的入侵途径和危险因素，常用的预防措施包括非药物预防和药物预防。

表3 成人迟发性或有MDR危险因素的VAP早期经验性抗菌药物治疗的静脉给药剂量

抗菌药物

静脉给药剂量*

抗假单胞菌头孢菌素类

头孢吡肟

头孢他啶

碳青霉烯类

亚胺培南/西司他丁

美罗培南

β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂

哌拉西林/他唑巴坦

氨基糖苷类

庆大霉素

妥布霉素

阿米卡星

抗假单胞菌氟喹诺酮类

左氧氟沙星

环丙沙星

万古霉素

利奈唑胺

1~2g，q8~12h

2g，q8h

500mg，q6h或1g，q8h

1g，q8h

4.5g，q6h

7mg/（kg·d）**

7mg/（kg·d）**

20mg/（kg·d）**

750mg，qd

400mg，q8h

15mg/kg，q12h***

600mg，q12h

*此剂量是基于肝肾功能正常时。

**庆大霉素和妥布霉素的谷浓度应低于1mg/L，阿米卡星的谷浓度应低于4~5mg/L。

***万古霉素谷浓度应在15~20mg/L。

3.1   非药物预防措施

3.1.1气道管理

2004年由加拿大危重病学会和加拿大危重病临床试验组联合制定的以循证医学为依据的VAP预防指南[29]建议：

①每例患者均使用新的通气管道，但不要求定期更换通气管道；②当需要气管插管，首选经口气管插管；③应用动力翻身床；④对于无禁忌证者（如咯血或高分钟通气量通气）使用湿热交换器；⑤每周更换湿热交换器；⑥持续声门下吸引；⑦对于出血倾向较大的应激性溃疡不推荐单独使用硫糖铝。

3.1.2其他

此外，还有其他预防措施：

①严格遵守无菌技术操作规程，其中规范化洗手是控制医院感染的重要环节。

Bonton等[30]认为洗手是众多感染控制手段中最基本、最重要的。

②在早期预防VAP中口腔护理是极其重要的。

Fields[31]通过对机械通气患者进行前瞻性随机对照试验发现，与传统口腔护理相比，强化口腔护理（每8小时一次）在一周内VAP的发生率为零。

③体位管理。

不常规推荐平卧位，危重患者往往合并胃肠动力障碍，头高位可以减少误吸及相关肺部感染的可能性。

研究发现，ICU患者半卧位（最好达到30°~45°）较平卧位时，VAP的发生率明显下降（5%vs23%，P＜0.05）[26]。

Collard等[32]通过循证医学研究表明接受机械通气治疗患者取半卧位是预防VAP的有效方法。

③尽量缩短机械通气时间。

国外研究报道，在机械通气患者住院过程中VAP是最早出现的，其中在机械通气后的前5天VAP的发生率每天增加3%，第5~10天每天增加2%，以后每天增加1%[11]，故机械通气时间越长，发生VAP的机会越大。

④避免胃过度膨胀，减少胃食管反流。

可通过检测残留胃容积，适当应用促进胃肠蠕动药物，避免使用对食道下段括约肌功能有抑制作用的药物（如抗胆碱能药）。

⑤应常规监测人工气道的气囊压力，高容低压套囊压力在25~30cmH2O之间既可有效封闭气道，又不高于气道粘膜毛细血管灌注压，以防止漏气和气道分泌物进入下气道，同时可预防气道粘膜缺血性损伤[33,34]。

⑥避免重复气管插管，现已发现VAP的发生与重复气管插管成正比[35,36]。

⑦早期气管切开（有创机械通气＜7天）能减少VAP的发生率，但也有研究截然相反。

Griffiths等[37]对5个研究中的382例VAP患者进行荟萃分析，发现早期气管切开并没有减少VAP的发生[相对危险度（RR）0.90，95%可信区间（CI）0.66~1.21]和病死率（RR0.79，95%CI0.45~1.39），然而，早期气管切开可能减少机械通气天数（平均差－8.5天，95%CI－15.3～－1.7）和在ICU住院天数（平均差－15.3天，95%CI－24.6～－6.1）。

因此，对于需要长时间机械通气的患者宜早期气管切开。

⑧加强对医务人员的教育。

国外在对ICU中医务人员进行教育的研究中发现，经过有关VAP相关预防知识的教育，VAP的发生率下降了57.6%[38]。

⑨尽量选用无创机械通气。

大多数研究表明，对呼吸衰竭患者来说，应用无创机械通气较有创机械通气能明显减少VAP的发生率[39,40]。

Burns等[41]对5个研究中的171例机械通气患者进行荟萃分析，发现与有创机械通气相比，无创机械通气能减少VAP的发生率（RR0.28，95%CI0.09~0.85）、病死率（RR0.41，95%CI0.22~0.76）、机械通气天数（加权平均差－7.33天，95%CI－11.45~－3.22天）。

3.2   药物预防措施

如前所述，VAT很可能就是细菌从近端气道向下气道移行并定植、进而发展为VAP的重要中间过程，针对VAP及早进行预防，提前干预VAT。

Nseir等[42]通过前瞻性随机对照多中心研究表明，58例VAT患者（基本情况类似）被随机分成抗菌药物组和对照组，两组虽然在ICU住院天数和机械通气时间无差异，但在脱机天数抗菌药物组显著高于对照组（P＜0.001），另外，进展为VAP分别为13%和47%（P=0.011），病死率分别为18%和47%（P=0.047），由此可见，针对VAT应用抗菌药物能明显预防VAP的发生。

而目前在ICU中VAP的高病死率与细菌耐药密切相关，通过预防或治疗VAT以致达到减少抗菌药物的过量使用是未来研究的主要方向[43]。

其他药物预防措施：

①合理应用抗菌药物。

因长时间应用广谱抗菌药物，易导致真菌与耐药的机会病原菌的感染率增加[44]。

②控制血糖。

危重患者易出现高血糖（有糖尿病者易出现血糖波动，无糖尿病者可出现应激性高血糖），而高血糖易发生感染且感染不易控制，并成为一种独立危险因素直接影响患者的预后，故宜强化胰岛素治疗，目标血糖应控制在8.3mmol/L左右，但应避免低血糖的发生[26]。

③选择性消化道脱污染（SDD），就是通过局部应用不被胃肠道吸收的抗菌药物杀灭胃肠道内的条件致病性需氧和兼性需氧微生物，避免其易位，从而预防VAP的发生。

一项烧伤科ICU的双盲随机对照单中心研究表明：

烧伤面积≥20%和（或）怀疑有吸入性损伤的107例患者随机分成SDD组和对照组（其中SDD组53例，对照组54例），通过治疗，SDD组和对照组的病死率分别为9.4%和27.8%，通过用Cox回归对预期病死率的校正，在医院和烧伤科ICU经SDD治疗后的相对危险度分别为0.28（95%CI0.10~0.80）和0.25（95%CI0.08~0.76），SDD组和对照组每1000个机械通气日VAP的发生分别为17.0例和30.8例（P=0.03）[45]。

DeSmet等[46]最近报道在13家ICU中，5939例患者被随机分成3组[其中对照组1990例，选择性口咽脱污染（SOD）组1904例，SDD组2045例]，28天的粗病死率分别为27.5%、26.6%、26.9%，以年龄、性别、APACHEⅡ、插管情况为变量进行Logistic回归分析，SOD组和SDD组分别与对照组比较，28天病死率的比值比（oddsratio）分别为0.86（95%CI0.74~0.99）和0.83（95%CI0.72~0.97）。

4         小结

综上所述，VAP严重增加机械通气患者的病死率和住院成本，其诊断与治疗始终是重症医学的核心课题和持续挑战。

临床上强调因地制宜，选择适合的病原学诊断手段和VAP预防措施；抗菌药物初始治疗和序贯治疗则要有章可循，达到早期高效杀灭病原菌、减少耐药菌产生，并最终降低VAP的发生率和病死率之目的。

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