愈酚伪麻待因口服溶液中有关物质检查方法的研究.docx
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愈酚伪麻待因口服溶液中有关物质检查方法的研究
愈酚伪麻待因口服溶液中有关物质检查方法的研究
【摘要】 目的建立愈酚伪麻待因口服溶液中有关物质的检查方法。
方法采用反相高效液相色谱法：
DiamonsilTMC18柱，乙腈mol·L-1的磷酸二氢钾（内含mol·L-1的庚烷磺酸钠，用磷酸调pH=）（体积比30∶70）为流动相，流速为1mL·min-1，检测波长为215nm，柱温为室温。
结果本文方法可检出愈酚伪麻待因口服溶液中主药愈创木酚甘油醚的主要杂质游离愈创木酚，并能检出经氧化、酸、碱等破坏试验所产生的降解产物。
结论该法可用于愈酚伪麻待因口服溶液中有关物质的检查。
【关键词】 愈酚伪麻待因;口服溶液;有关物质;高效液相色谱法
Abstract:
ObjectiveToestablishaHPLCmethodfordetectionofrelatedsubstancesincompoundguaifenesin,pseudoephedrinehydrochlorideandcodnephosphateoral ARPHPLCmethodwasestablishedwithDiamonsilTMC18column.Themobilephasewasacetonitrilemol·L-1potassiumdihydrogenphosphatesolution（with mol·L-1sodium1heptanesulfonate,adjustedto withphosphoricacid）（v∶v=30∶70），theflowratewas1mL·min-1,andthedetectionwavelengthwas215 TherelatedsubstancesanditsmaindegradationproductscanbedetectedbythisHPLCmethod.ConclusionThemethodcouldbeusedfordetectionoftherelatedsubstancesincompoundguaifenesin,pseudoephedrinehydrochlorideandcodnephosphateoralsolution.
Keywords:
Compoundguaifenesin,pseudoephedrinehydrochlorideandcodeinephosphateoralsolution;relatedsubstances;HPLC
愈酚伪麻待因口服溶液是深圳致君制药有限公司研制的新复方制剂，由磷酸可待因、盐酸伪麻黄碱及愈创木酚甘油醚组成，用于缓解无痰干咳或少痰的剧烈、频繁咳嗽，并可减轻鼻塞等症状。
为确保本品的安全性，必须对药物在生产、贮存及运输等环节中产生的有关物质进行监控，因此，本文采用高效液相色谱法对其有关物质及主要降解产物进行了研究，建立了一种可同时检测本品中多种有关物质的检测方法，该方法简便，重现性好，可用于该制剂中有关物质的检查。
1仪器与试药
DionexP680高效液相色谱仪及色谱龙色谱（美国戴安公司），色谱柱：
DiamonsilTMC18柱（250mm×mm，5μm，迪马公司）。
样品：
复方可待因口服液（深圳致君制药有限公司提供，批号为20070501、20070502、20070503）;药品：
磷酸可待因、盐酸伪麻黄碱、愈创木酚甘油醚、游离愈创木酚（深圳致君制药有限公司提供）;甲醇为色谱纯，其他试剂为分析纯，水为双蒸水。
2方法与结果
溶液的制备
三主药贮备液的制备分别精密称取磷酸可待因、盐酸伪麻黄碱及愈创木酚甘油醚原料适量，分别加水制成质量浓度为2、6与20mg/mL的溶液，作为三主药贮备液。
游离愈创木酚对照液的制备精密称取游离愈创木酚对照品适量，加水制成每1mL中含10μg的游离愈创木酚对照品溶液。
阴性溶液的制备按处方量称取除三主药外的辅料，加水制成阴性溶液。
专属性试验
氧化破坏试验精密量取本品、阴性溶液和三主药贮备液各2mL，分别置20mL量瓶，加质量分数10%H2O2溶液1mL，煮沸5min，取出冷却，加水至刻度，过滤，取续滤液进样10μL，记录色谱，见图1A。
酸破坏试验精密量取本品、阴性溶液和三主药贮备液各2mL，分别置20mL量瓶，加mol/LH2SO4溶液1mL，煮沸5min，取出冷却，加1mol/LNaOH溶液1mL，加水至刻度，过滤，取续滤液10μL进样，记录色谱图，见图1B。
碱破坏试验精密量取本品、阴性溶液和三主药贮备液各2mL，分别置20mL量瓶，加1mol/LNaOH溶液1mL，煮沸5min，取出冷却，加mol/LH2SO4溶液1mL，加水至刻度，过滤，取续滤液10μL进样，记录色谱图，见图1C。
破坏试验结果分析根据破坏试验的色谱行为分析，样品经酸、碱、氧化破坏后产生了7个较明显的杂质峰，分别标记为杂质A、B、C、D、E、F、G，其中氧化、强酸、强碱破坏均产生杂质D、G（愈创木酚甘油醚的降解产物）;此外，氧化破坏产生的杂质A、B为磷酸可待因的降解产物，杂质C、E为愈创木酚甘油醚的降解产物，杂质E确定为游离愈创木酚;强酸破坏产生的杂质F为盐酸伪麻黄碱的降解产物。
各组分峰与辅料峰的分离度均符合要求。
最低检测限
分别精密称取磷酸可待因、盐酸伪麻黄碱、愈创木酚甘油醚和游离愈创木酚对照品适量，加水制成质量浓度分别为、、2和2μg/mL的溶液，依次吸取10μL注入液相色谱仪，记录色谱，以S/N为3计，三主药的最低检测限分别为ng（%），ng（%）与ng（%），游离愈创木酚最低检测限为ng（%），可满足规定限度总杂质不得过2%，游离愈创木酚不得过%的检测要求。
供试品溶液的稳定性考察
取有关物质供试品溶液10μL，分别于0、1、2、4、8h测定，记录峰面积，结果待测定溶液在8h内基本稳定，样品可检出杂质B、D、G，8h内未出现其他杂质，测得平均有关物质为%，RSD=%，表明供试品溶液在8h内稳定。
测定法
精密吸取本品适量，加水制成每1mL中含磷酸可待因、盐酸伪麻黄碱与愈创木酚甘油醚分别为200μg、600μg、2000μg的溶液，作为供试品溶液;另取本品适量，加水制成每1mL中含三主药分别为4μg、12μg、40μg的溶液，作为对照品溶液
（1）;另精密称取游离愈创木酚对照品适量，加水制成每1mL中含10μg的溶液，作为对照品溶液
（2）。
取对照品溶液
（1）10μL注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使峰高最低的盐酸可待因的峰高度达满量程的10%～20%，再取供试品溶液及对照品溶液
（2）10μL进样，记录供试品色谱图至最后一个主成分峰愈创木酚甘油醚保留时间的2倍，供试品溶液所显示除辅料外各杂质峰面积总和不得大于三主药峰面积总和的%;如显示游离愈创木酚峰，峰面积不得大于对照品
（2）的峰面积（愈创木酚甘油醚的%）。
样品测定结果
取3批20070501、20070502、20070503）样品，依法测定，计算有关物质的量分别为%、%和%（n=3），样品可检出杂质B、D、G，其中杂质D、G在愈创木酚甘油醚原料中也可检出，杂质B为制剂中磷酸可待因的降解产物。
3讨论
本品三主药愈创木酚甘油醚、磷酸可待因和盐酸伪麻黄碱原料在现行标准[1,2]中分别检查的有关物质为游离愈创木酚、吗啡、盐酸麻黄碱，而其制剂中均未检查有关物质，由于本品含愈创木酚甘油醚的量最大，故本研究对其有关物质游离愈创木酚进行了检查。
本品主成分多，经各种激烈条件破坏得到的降解产物也较多，本研究曾参考 文献[3-6]报道的色谱条件对复方可待因口服液中的有关物质进行检查，均未达到要求。
经筛选调整确定了本文的色谱条件，可将上述各成分进行有效分离，结果令人满意。
本研究通过酸、碱、氧化破坏试验，共分离出7个有关物质，除杂质E确定为游离愈创木酚外，其他杂质的结构及降解机理有待进一步研究。
从本品长期稳定性结果看，样品放置24个月后可检出的杂质仍为B、D、G，主要还是愈创木酚甘油醚原料带入的杂质，说明本品稳定性良好。
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