134恶二唑类衍生物杀菌活性的理论模型应用化学学士学位论文.docx

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134恶二唑类衍生物杀菌活性的理论模型应用化学学士学位论文

图书分类号：

密级：

毕业设计（论文）

1,3,4-噁二唑类衍生物杀菌活性的理论模型

TheoreticalModelofFungicidalActivityfor1,3,4-OxadiazoleDerivatives

ContainingPyrazoleMoiety

学生姓名

郑勇赛

学院名称

化学化工学院

学号

20101303114

班级

10应化

（1）班

专业名称

应用化学

指导教师

冯长君

2014年

5月

28日

徐州工程学院毕业论文原创性声明

本人郑重声明：

所呈交的毕业论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。

除文中已经注明引用或参考的内容外，本论文不含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品或成果。

对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标注。

本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。

论文作者签名：

　日期：

年月　日

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本校学生在学习期间所完成的毕业论文的知识产权归徐州工程学院所拥有。

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徐州工程学院可以公布学位论文的全部或部分内容，可以将本学位论文的全部或部分内容提交至各类数据库进行发布和检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本毕业论文。

论文作者签名：

　　导师签名：

日期：

年月　　日日期：

　年　月

摘要

本文计算了新型噁二唑类衍生物的电性距离矢量（MEDV），并通过逐步回归的方法建立了新型含吡唑环的1,3,4-噁二唑类衍生物类化合物对活体菌杀菌活性的构效关系模型。

本文通过最佳变量子集回归方法，建立了它们的2个参数（M14、M18）的QSAR模型，得出非交叉验证相关系数（R2）与估计标准误差（S）分别为0.802、0.066，具有较好的稳健性和预测能力。

结果表明，用M14、M18表征1,3,4-噁二唑类衍生物类化合物的生物杀菌指标具有合理和有效性。

关键词含吡唑环的1,3,4-噁二唑类衍生物；电性距离矢量；杀菌活性；构效关系

ABSTRACT

Inthispaper,electronegativitydistancevector（MEDV）werecalculatedandthequantitativestructureactivityrelationship（QSAR）modelofSynthesisandFungicidalActivityof1,3,4-OxadiazoleDerivativesContainingPyrazoleMoiety,Thetwo-parameter（M14,M18）QSARmodelwasconstructedbyleaps-and-boundsregression（LBR）.Thecorrelationcoefficient（R2）andthestandarddeviation（S）are0.802and0.066.Theresultdemonstratesthatthemodelisveryreliableandhaspredictiveabilityfromthepointofviewofthesestatistics.TheresultsshowedthatM14,M18havegoodrationalityandefficiencyforthe1,3,4-OxadiazoleDerivativesContainingPyrazoleMoiety.

Keywords1,3,4-OxadiazoleDerivativesContainingPyrazoleMoietyElectronegativitydistancevectorrelationshipBactericidalactivityQuantitativeStructure-activityRelationship

目录

1绪论1

1.1研究背景1

1.1.1研究对象及其用途1

1.1.2QSAR简介1

1.1.3物质构效关系1

1.2本文的研究方法2

1.2.1拓扑指数2

1.2.2QSAR的研究方法2

1.3本文的研究内容4

2理论与方法5

2.1研究对象5

2.2构建电性距离矢量5

2.3统计回归分析6

3结果与讨论7

3.1QSAR模型的建立7

3.2QSAR模型的质量检验8

3.3QSAR模型的解释9

结论10

致谢11

参考文献12

1绪论

1.1研究背景

1.1.1研究对象及其用途

研究表明，杂环的化合物是许多合成农医药和天然化合物的核心结构单元，因其环上的取代基可以多方位变换和高效低毒而逐渐成为农医药领域的热门研究。

作为杂环化合物的重要分支,吡唑环衍生物表现出良好的生物活性,如除草、杀虫、杀菌、抗炎、抗癌等活性。

时至今日,许多含吡唑的化合物物已被国内外公司成功开发为医药和农药.如杀虫剂吡螨胺（Tebufenpyrad）,氯虫酰胺（Chlorantraniliprole）等；杀菌剂吡噻菌胺（penthiopyrad）,唑菌胺酯（Pyraclostrobin）等；镇痛、消炎、退热药物的安替比林（Antipyrine）等.1,3,4-噁二唑类化合物因具有抗癌、抗炎、杀虫、杀菌、除草等多样性的生物活性而同样受药物学家和农药化学家的关注。

1.1.2QSAR简介

物质构效关系（quantitativestructure-activityrelationship，QSAR）是一种借助分子的理化性质参数或结构参数，以统计学和数学的方法来定量研究物质的物理、化学性质以及其在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理活性，在分子层面上更加深入的探讨微观结构对化合物各种生物活性的影响，并推测其可能作用机理的学科。

物质构效关系是一种最早发展起来的关于分子设计的方法，如果已知的化合物的结构与其生物活性之间的定量关系被确定，那么研究者就可以根据这种关系对化合物的结构进行改造，进而使该化合物获得更高的活性。

大家所知道的定量结构-活性相关，研究的是化学品的活性与其分子结构中内在的定量关系。

QSAR方法经现有的实验数据和化学知识，构建了某种化合物的结构与生物活性之间的定量关系，并运用这种关系预测新的化合物的生物活性。

从70年代开始，QSAR被广泛的应用于毒理学，药物化学，环境化学等领域。

近几年，研究者们常常用的方法是三维定量构效关系（3D-QSAR）法。

目前比较常用的3D-QSAR方法有距离几何方法（DG），假象活性距离点阵法（HypotheticalActiveSiteLattice）及比较分子立场分析法（CoMFA）等。

1.1.3物质构效关系

分子拓扑学是把图论、结构化学、计算机科学以及统计学相互交叉起来的一门新兴学科，它将数学上图的拓扑性质与化学上的分子结构图对应起来，为的是寻找出分子结构图的拓扑不变量，把一个抽象的化学结构图转换为数学上的一个没有量纲的纯数即拓扑指数[1-3]，从而实现分子结构的拓扑指数表示，从而建立其与性能的定量关系。

正因为拓扑指数并不依赖于实验的测定结果，而是直接来源于分子的结构，并且应用方便、计算简单，所以就广泛使用于有机化合物的结构-性能（活性）的研究[4,5]。

1.2本文的研究方法

1.2.1拓扑指数

拓扑指数是一种表示数学的量，而且是关于图的不变量，它并不随图中点编序的变化而变化。

确切的说，应该称之为图论指数，但习惯上还是称为拓扑指数。

拓扑指数同时也是分子的结构数值化的一种表现形式，它是通过对分子图的矩阵进行一种数字运算而获得。

它是某种图的不变量，是直接通过分子结构产生的，并反映了化合物的结构特征。

以下构造拓扑指数的3个基本要求：

（1）拓扑指数应当是一个或一组数据，即分子图进行数值化；

（2）能充分的反映出分子图中所表示的化学环境和连接信息；

（3）能有效地表达化合物结构与活性的关系。

1.2.2QSAR的研究方法

有QSAR两类模型：

（1）显现形式：

多元回归模型，可以被划分为线性和非线性两类，但常常用到的是线性模型。

（2）隐藏形式：

比较分子力场分析法、人造神经网络等。

它们当中的模型是看不见的，是属于暗箱。

目前为止，研究QSAR方法的中心问题依旧是方法学的问题，其中涉及到化合物的理论模型推导法、结构表征法、函数关系建立法等。

QSAR建模方法研究是否成功的关键在于是否正确的选择了结构表征方法与函数关系建立的方法。

现阶段几种基本的QSAR建模的分析方法如下：

1.2.2.1取代基多参数法（Hansch法）

取代基多参数法（Hansch法）被称为经典的QSAR方法，其现阶段被广泛应用。

可以表示为：

生物效应=f（立体效应）+f（电子效应）+f（分配参数）。

在使用取代基多参数法的时侯,当分子结构变化比较大且数据较多时,可以先用Q型聚类[6]及星座图法[7]等方法作聚类分析，此种方法所建的是比较复杂的模型,然后再用多元数据分析的方法进行更加深入的研究，不但省时便捷，而且所建立的模型也具有更好的预测性。

建立模型时，一系列化合物内必须多的包含具有各种理化性质的取代基,各种参数的波动范围也要尽量大些，各参数间的相关性系数要小,回归方程的标准偏差要尽量小;特定情况下，方程中对研究结果没有太大影响的都可以删去。

时至今日，取代基多参数法在研究预测部分化合物衍生物的分子活性以及对新型药物分子化合物的设计等方面取得了很大的成果，不仅成功地阐述了多种新型农药化合物的作用机制[8,9]，通过设计，产生了许多先导的化合物，并且有很多经过该法成功指导而研制出新型农药化合物的例子。

但凡事具有两面性，在运用取代基多参数法时,也存在较多的不足之处，大致可以分为以下几种:

必须要包含有能用于实验的合适的取代基参数,所建立的模型大多都是小分子模型,并不太适用于复杂的生物系统;需要运用到比较多的化合物,一般情形下，化合物数量应该是所用参数的5到10倍。

对于该方法的进一步应用，我们都必须考虑到这些不足之处。

自20世纪后期以来,这种传统的设计方法已有很大发展,Fujita等还建立了以取代基多参数法为主的EMIL（Examplemediatedinnovationforleadecolution）系统,用来设计不同类型的先导化合物,并大幅度提高了工作效率。

1.2.2.2量化计算类参数法

随着理论化学和电子计算机的高速发展，量子化学、分子力学和动力学的计算方法正越来越多的被应用到QSAR的建模研究中。

使用量子化学计算类参数进行定量构效关系的研究，可以使化合物分子的物理意义更加明确，描述更加准确、客观、形象,从而使QSAR研究富有前景。

量子化学参数大体可分为分子极化度、原子电荷参数、前线轨道密度参数、原子-原子极化、偶极矩极性指数等。

本质上来说，化合物的性质是与分子结构中的能量大小、电子性质、几何特征等参数密切相关的，因此量子化学参数通常能够较好地与分子生物活性相关联[10~13]。

但是，在QSAR建模研究中量化参数的应用仍然处于开始阶段，还存在很多的缺点；因为该方法的计算不容易掌握，一般只适用于大小适中的分子化合物，所以该法的推广依旧受到限制。

1.2.2.3拓扑图论参数法

在实际