制药用水系统验证3.docx
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制药用水系统验证3
制药用水系统验证
电导仪
电阻仪
流量计
④管路分配系统的安装确认
a．检查并确认循环布置的管道材质、安装符合GMP要求；
b．检查并确认水平布置的管道安装角度符合GMP要求；
c．检查并确认管道的试压符合GMP要求；
d．检查并确认循环布置的管道经过清洗、消毒处理；
e.检查并确认分配管路系统安装有取样阀且布置合理。
（5）运行确认
①验证确认的目的在通水加压的条件下，检查所有的工艺管线与控制点是否与工艺流程图相符，并且配置合理；检查各个容器、管线、管件的密封情况与各类泵的运行工况是否符合设计要求，有无泄漏现象；确认结果可接受的质量标准是系统的各项功能均能达到设计的要求，而且满足GMP相关规定。
a．系统运行可实现自动控制；
b．出水指标符合纯化水质量标准（中国药典2000年版）；
c．各项技术指标符合设计要求；
d．按照厂商提供的操作说明书每步操作均运行正常；
②运行确认程序
a．清洗干净所有的贮罐，检查并确认贮罐无泄漏；
b．检查并确认加药箱、盐箱、酸箱、碱箱装满规定内容和比例的溶液；
c．检查并确认所有的水泵都按规定的方向运转；
d．检查并确认源水箱、一级纯水箱、二级纯水箱的液位控制功能正确；
e.检查并确认砂滤器的运行、冲洗、反冲洗功能正常；
f．检查并确认炭滤器的运行、冲洗、反冲洗功能正常；
g．检查并确认软化器的运行、冲洗、反冲洗及再生功能正常；
h．检查并确认反渗透装置的运行、冲洗、药洗功能符合设计要求；
i．检查并确认温床的再生、运行功能符合设计要求；
j．检查并确认控制系统的功能符合设计要求。
（6）性能确认
①验证确认的目的在IQ和OQ完成并合格的前提下，通过化验每个单体设备进出口的水质；确认该设备量符合单体设备的工艺设计要求。
②性能确认程序
a．检测并确认各单体设备参数符合设计要求，见下表：
系统中单体设备的用途和技术参数
设备
主要用途
设计要求
实际情况
砂滤器
炭滤器
软化器
反渗透系统
混合床
b．监测纯化水的水质符合工艺设计要求按纯水系统操作程序SOPs进行操作，见下表：
系统水质取样监测表
测试内容
工作状况说明
按照纯化水质量标准监测纯化水水质，共验证3个周期，每个周期7天
第一周期1234567
纯化水罐
总送水口
总回水口
第二周期1234567
纯化水罐
总送水口
总回水口
第三周期1234567
纯化水罐
总送水口
总回水口
使用点1234567
第一次
第二次
第三次
各个用点共验证三次，每周期1次
c.纯化水水质报告，见下表：
水样报告
测定项目
总菌落数
其中大肠杆菌数
pH
硬度
Cl-
电导率
③验证结论及评价应有内容、评价人和评价日期。
④验证报告批准书，见下表：
验证批准书
批准人
签名
日期
5.2注射用水系统验证报告实例：
本例中采用的注射用水流程为：
纯化水——蒸馏水机原料水储罐——多效蒸馏水机——注射用水储罐——注射用水泵——换热器——配水环路和纯化水——纯蒸汽发生器——纯蒸汽——待灭菌配水环路和设备
（1）验证方案批准（见下表）
验证方案批准表
方案起草
签名
日期
方案审核
签名
日期
方案批准
签名
日期
（2）验证小组名单（见下表）
验证小组成员名单
组长
姓名
职务/职称
部门
成员
姓名
职务/职称
部门
（3）验证方案介绍
待验证注射用水系统使用纯化水作为原料水，用工业蒸汽作为热源，通过多效蒸馏水机蒸馏制备注射用水。
通过纯蒸汽发生器制取纯蒸汽。
主要作为冻于粉针车间配料工艺用水、清洗用水、容器具灭菌用蒸汽等。
①系统具有的特征
a.整套系统的设计、制造和所用材质均符合GMP要求；
b.分配管路采用316L不锈钢管及隔膜阀，用TIG自动轨迹焊接连接，注射用水系统整个管路采用循环布置，纯蒸汽系统每个使用点处包有316L不锈钢疏水阀，管道外壁包有保温材料，保温材料的外表面覆盖有金属保护层，不锈钢循环管路用纯蒸汽湿热灭菌。
c．贮罐采用316L不锈钢制作，外壳抽真空保温，保温层的外表面覆盖有金属保护层。
循环泵采用卫生级316L不锈钢耐高温泵，里面电抛光并做钝化处理。
d．系统由可编逻辑控制器（PLC）控制，有交互式的操作界面和记录仪，能够记录不同状态下的工艺参数。
当系统出现故障时，系统报警并显示故障原因。
②主要技术参数
a．蒸馏水机产水量：
××kg／h，蒸馏水出水温度为97℃；
b．纯蒸汽产量：
××kg／h，温度大于120℃；
c．循环水温度85℃，冷却水用水点温度25℃；
d．蒸馏水出水电导率小于1uS／cm；
e.细菌内毒素小于0.25EU／mL。
③验证目的
a．检查并确认该系统设备所用材质、设计、制造符合生产工艺和GMP要求；
b．检查并确认管路分配系统的安装符合生产工艺和GMP要求；
c．检查该系统设备的文件资料齐全且符合生产工艺和GMP要求；
d．检查并确认设备的安装符合生产要求，公用工程系统配套齐全且符合设计要求；
e．确认该系统设备的各种仪器、仪表均经过校正而且合格；
f．确认该系统的各种控制功能符合设计要求；
g．确认该系统设备在稳定的操作范围内能稳定的运行，并且能够达到设计标准；
h．确认该系统生产的水质能达到预先规定的质量标准；
i．能够为设备维修、改造和再验证提供数据资料；
j．注射用水（包括纯蒸汽）系统工艺管道流程图、注射用水（包括纯蒸汽）系统设备平面布局图。
（4）注射用水系统的安装确认
①文件资料，确认下表所列文件资料齐全，并且符合GMP文件管理的要求。
注射用水系统文件资料表
文件/资料
存放地点
调研报告
采购定单（合同）
设备到货验收记录
系统设备的合格证书
管路材料质量认证书
工艺流程图
设备平面布局图
设备安装调试记录
系统控制原理图
注射用水（包括纯蒸汽）系统标准操作规程（SOP）
注射用水管路清洗、灭菌规程
注射用水、纯蒸汽系统管理规程
注射用水（包括纯蒸汽）系统维护、保养规程
②主要设备安装确认
a．检查注射用水系统中所有设备的材质和制造方式（下表所示）均符合生产工艺和GMP的要求：
主要设备材料的设计要求和实际情况
检查项目
主要材质要求
实际安装情况
原料水储罐
316L不锈钢
供水泵
316L不锈钢
蒸发柱、冷凝器
316L不锈钢
注射用水储罐
316L不锈钢
储罐支架
304不锈钢
水位控制器及探头
316L不锈钢
卫生型压力表
316L不锈钢
球状喷头
316L不锈钢
呼吸器
316L不锈钢、PP
循环泵
316L不锈钢
回水交换器/冷凝器
316L不锈钢
注射用水管路
316L不锈钢
纯蒸汽管路
316L不锈钢
使用点隔膜阀
316L不锈钢、聚四氟乙烯
b.所有单体设备无外观缺陷和损坏；
c.所有设备的安装稳固，各单体设备的安装都符合设计要求，如下表：
系统中单体设备配套安装表
设备名称
制造厂商
检查结果
电源
蒸汽
压空
仪表
产量
交换器、蒸发器
液位计压力计
蒸发柱、冷凝器
温度仪电导仪流量仪
储罐
液位仪电导仪压力计
供水泵
流量计
疏水器
减压阀
压力表
循环泵
压力表
气动阀
调节阀
压力表
d．检查并确认蒸馏水机、纯蒸汽发生器、贮罐做过电抛光及钝化处理；
e.检查并确认输送泵浸水部分做过电抛光及钝化处理，且润滑剂采用注射用水本身；
f．检查并确认法兰连接、卫生夹头连接之间采用EPDM（三元乙丙橡胶）垫圈；
g．检查并确认蒸馏水机冷凝器上的排汽口装有孔径为0．22um的无菌过滤器，此过滤器在使用前已做过面起泡点实验；检查并确认原料水罐、纯蒸汽发生器、贮罐上安装有孔径为0．22um疏水性的通气过滤器，可加热消毒并做过完整性测试；
h．检查并确认各气动调节阀连接在对应的稳压开关或连续调节的开关上；
i．检查并确认可拆卸的工作部件易于拆卸和装配；
j．检查并确认电控柜与两个分控柜、仪表、探头等连接正确。
③管路分配系统的安装确认
a．检查并确认循环布置管道材质、安装符合GMP要求；
b．检查并确认水平布置管路安装坡度符合生产工艺和GMP要求；
c．检查并确认管道的试压符合国家有关规范要求；
d．检查并确认循环布置的管道经过清洗、钝化防腐蚀处理；
e．检查并确认各使用点的阀门材质、安装符合生产工艺和GMP要求。
④公用工程安装确认
a．检查并确认主电源与设备连接正确并符合电器规范要求；
检查项目及标准：
电压380V，频率50Hz，电源线规格3×10，PLC电源电压（标准）24VDC
b．检查并确认马达旋转方向正确；
c．检查纯化水系统使用的压缩空气，按照生产工艺规定，符合下表各项指标要求；
压缩空气技术要求
项目
设计要求
实际安装
空气质量
无水、无油
压力
0.5MPa
减压阀
0——0.6MPa
连接管道直径
DN××
管道材质
304L不锈钢
d．检查并确认压缩空气与设备连接正确并符合规范要求
e.检查冷却水是否符合以下各项要求，见下表：
冷却水指标
项目
设计要求
实际安装
进水水压
0.2——0.4MPa
进水水温
15——20℃
最大进水硬度
10℉
连接管道直径
DN×××
管道材质
304L不锈钢
f.检查并确认设备与源水连接正确并符合规范要求；
g.检查锅炉蒸汽是否符合以下各项要求，见下表：
管理蒸汽指标
项目
设计要求
实际安装
蒸汽压力
0.6MPa
蒸汽温度
140——170℃
减压阀
0.0——0.6MPa
连接管道直径
DN×××
管道材质
304L不锈钢
止逆阀
304L不锈钢
安全阀开启压力
0.8MPa
安全阀关闭压力
0.77MPa
h.检查并确认设备与蒸汽连接正确并符合安装规范要求
i.检查排水及排污是否符合以下各项要求，见下表：
排水系统设计要求和安装情况
项目
设计要求
安装连接
实际安装
地漏
不锈钢
连接管道直径
Ф50
管道材质
碳钢
j．检查并确认污水处理器的设计安装将合规范要求；
⑤仪器仪表的校正检查并确认所有的仪器、仪表经过校正且合格（如下表所示）。
仪表校验表
仪表名称
制造厂家
型号
校正文件或证书
压力表
流量计
液位计
电导仪
温度仪
时间累加器
（5）运行确认
①运行确认的目的在通水加压、通工业蒸汽的情况下，检查所有的工艺管线与控制点是否与工艺流程图相符合，检查各容器、管线、管件的密封情况及各类泵的运行工况是否符合设计要求，并无泄漏现象。
②可接受的质量标准系统的各项功能均能达到设计要求
a．可实现系统的总控；
b．出水指标符合注射用水或纯蒸汽质量标准。
（中国药典2000年版）；
c．各项技术指标符合设计要求（参见引言技术参数部分）；
d．系统所有的在线参数均能实现自动记录保存；实现系统自动化管理；
e.按照厂商提供的操作说明书，每步操作均运行正常。
③运行确认程序
a．清洗干净所有的贮罐、管路，检查并确认无泄漏处；
b．检查并确认供水管路循环有水且原料水罐加满水；
c．检查并确认所有的水泵按规定的方向运转；
d．检查并确认纯蒸汽发生器、蒸馏水机中液位达到设定值；
e.检查并确认工业蒸汽的压力达到设定值；
f．检查并确认纯蒸汽发生器运行正常；
g．检查并确认多效蒸馏水机运行正常；
h．检查并确认循环管路系统水温始终不低于85℃；
i．检查并确认管路灭菌系统符合生产工艺和GMP要求。
（6）性能确认
①确认目的在IQ＼OQ完成并合格的前提下，通过化验每个单体设备进出口的水质，确定该设备生产的水质及产量符合工艺设计要求。
②性能确认程序
a．检查并确认各单体设备参数符合设计要求（下表）；
系统内各单元设备参数
设备
主要用途
设计要求
实际安装
热交换器
生产纯蒸汽
产汽量；出汽压力
蒸馏水机
生产注射用水
产水量；出水温度
供水泵
供给原料水
扬程；流量
循环泵
注射用水循环保温
扬程；流量；耐温
冷热交换器
给两个使用点提供冷却水
交换量
b．检测注射用水的水质符合工艺设计要求。
③记录文件
a．纯蒸汽发生器运行工艺参数记录表；
b．蒸馏水机运行工艺参数记录表；
c.注射用水循环管道清洗、灭菌记录表；
d.纯蒸汽发生器、注射用水系统备品备件更换记录表；
e.注射用水原料水请送单；
f.管道焊接点记录。
（7）验证结论及评价
①验证结论及评价应有内容、评价人和评价日期
②验证报告批准书（见下表）
验证批准表
批准人
签名
日期
5.3制药用水管道输送系统验证实例
本例制药用水管道输送系统采用ss薄壁电抛光管道，阀门采用隔膜阀。
管道的连接以TIG焊接为主，卫生型卡箍连接为辅。
管道的焊接采用TIG自动轨迹焊。
（1）验证方案批准（见下表）
验证方案批准表
方案起草
签名
日期
方案审核
签名
日期
方案批准
签名
日期
（2）验证小组人员名单（见下表）
验证小组人员名单
组长
姓名
职务/职称
部门
成员
姓名
职务/职称
部门
（3）管道的安装确认
①文件资料应检查下表所列文件资科是否齐全，并且符合生产工艺和GMP要求。
文件资料一览表
文件/资料
存放地点
管路材料质量认证书
工艺流程图
管路平面布局图
管路安装图
管路安装、调试记录
②主要管路安装确认
a.检查所有管路的材质、制造符合生产工艺和GMP要求；
b.检查并确认所有管路无外观缺陷和损坏；
c.检查并确认所有管路是否安装稳固；
d.检查并确认焊接设备符合设计要求（见下表）：
TIG自动轨迹焊接设备确认表
设备名称
制造厂家
检查项目及标准
检查结果
规格
型号
电压
电流
微机控制电源
遥控器
水冷器
焊头
管定位卡环
钨极
主机型号
焊头型号
电极
夹具
夹块
e.检查并确认管道焊接符合设计要求（见下表）
管道TIG焊接状况表
焊样
项目
系统名称
施工单位
焊接号
焊接操作者
焊接规格
焊接日期
焊接程序号
焊接技术
X光检查参数
电弧长度
设定间隙
平均电流
平均电压
氩气气流结果
焊接流量ml/s
管内流量
ml/s
③管道系统运行确认其目的是使洁净管道在通氮加压的情况下，检查所有的工艺管线是否与工艺流程图相符合并合理管理，运行工况是否符合设计要求，管道系统有无泄露现象。
a.检查并确认管道系统完好与无泄露；
b.管道压力测试，采用水压试验（见下表）
洁净管道压力测试报告
建设单位
××制药公司
施工单位
××工程公司
项目名称
测试日期
测试号
管道号
测试介质
测试压力
测试时间
测试结果
施工单位签字或盖章
建设监理公司确认意见
建设单位确认意见
年月日
年月日
年月日
c.检查与确认管路系统清洗与钝化结果符合设计要求，见下表：
洁净管道清洗钝化表
序号
程序名称
药物浓度
钝化时间
清洗时间
1
纯水循环预冲洗
2
碱液清洗
3
冲洗
4
酸洗
5
冲洗
6
硝酸钝化
7
冲洗
8
蒸汽消毒
9
消毒后清洗
④验证结论及评价应有内容、评价人、评价日期，见下表：
验证报告批准书
批准人
签名
日期
升级会员 