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造影剂肾病研究进展完整版

造影剂肾病研究进展（完整版）

随着现代医学科学的发展和不断进步,CT增强造影和各种介入诊疗操作广泛开展和应用于临床，使碘造影剂的使用日益增多，由此引起的造影剂J肾病（contrast-inducednephropathy,CIN）发病率不断升高［1］。

CIN的发生将增加心血管及肾脏等不良事件发生率，延长住院时间，增加住院费用，严重影响患者预后及增加死亡率［2］。

CIN已成为继肾灌注不足和肾毒性药物之后，引起医院获得性肾损害的第三大常见原因。

相关研究报道，CIN发病率在0.3%~14.5%，高危人群可高达50%。

CIN的诊断目前尚无统一标准，一般认为，血管内注射造影剂后48-72小时内，血肌好（Scr）绝对值升高＞44.2umol/L或较基础值上升＞25%或肌酊清除率（Ccr）较基础值下降＞25%，并排除其他引起肾损害的因素⑶。

2005年欧洲泌尿生殖放射学会的造影剂指南指出，应用血管造影剂3d内出现血清肌肝较基础水平升高25%。

或较基础水平升高44umol/L的肾功能损害，并除外其他原因所致者，诊断为造影剂肾病。

碘造影剂已广泛应用于临床作为诊疗疾病的重要手段，造影剂肾病的危险因素包括基础肾功能减低、糖尿病、造影剂种类及造影剂使用量、近期使用肾毒性药物、高龄、心功能不全、高血压、血压低、贫血等因素［4］。

本文将从造影剂肾病的发病机制、早期标志物、预防和治疗等方面做一综述。

1造影剂肾病的发病机制

CIN的发病机制复杂，已有研究证明可能和下列因素相关。

1.1肾脏血流动力学改变

肾髓质新陈代谢活跃，对缺血缺氧想到敏感，造影剂进入肾血管后出现"两相效应，即先出现短暂的血管扩张，随后血管收缩痉挛，肾内血流重新分布，出现肾皮质从肾髓质"盗血”现象，肾髓质中血液流速减低，红细胞聚集，携氧能力下降，肾髓质需氧与供氧失平衡，出现缺血缺氧损伤,且髓拌开支粗段对缺血缺氧最敏感，导致肾髓质缺血缺氧性损伤[5],同时造影剂的高渗性引起渗透性利尿，加重髓质钠水转运负荷和增加髓质能量代谢，从而加重缺血缺氧[6],造影剂的高粘滞性可减慢肾脏血流速度,肾血流降低，加剧肾髓质缺血损伤。

1.2肾小管直接毒性作用和堵塞

造影剂的直接毒性作用可引起肾小管上皮细胞弥漫的空泡变性、凋亡、坏死，脱落至肾小管腔，造成肾小管损伤，肾小管代偿性扩张，伴间质水肿和炎细胞浸润；电镜下可见肾小管上皮细胞核固缩及碎裂、线粒体肿胀、溶酶体释放增加、细胞质损害及细胞内钙化，髓质外层病理改变尤为严重[7],使肾小管上皮细胞完整性遭到破坏，细胞功能受损。

由于造影剂的渗透压较血浆渗透压高，细胞外高渗透压使细胞内液外流，造成了血管内皮细胞的脱水，干扰了肾皮质脂质的氧化，活性氧增多，进一步加重缺血和免疫介导的组织损伤，同时造影剂促使肾小管上皮细胞Ca2+内流增加，细胞骨架破坏，功能受损，甚至导致细胞死亡。

造影剂对肾脏的直接毒性作用还包括可诱发肾小血管收缩及微栓子形成等[8]。

造影剂经肾小球滤过进入肾小管，由于肾小管中的水分被大部分重吸收，造影剂在肾小管内粘滞性增加，加上细胞脱水,尿酸盐、草酸盐及Tamm-Harsefall蛋白等排泄增加，导致肾小管堵塞，损害肾功能。

1.3氧化应激损伤及血管活性物质代谢紊乱

氧化应激是导致内皮功能损伤的重要因素，造影剂可诱导氧自由基产生，减弱抗过氧化氢酶和超氧化物歧化酶的活性，加上造影剂对细胞的直接毒性作用，引起肾血管痉挛受损及血流重新分配，肾髓质缺血缺氧，引起肾小管细胞完整性破坏，细胞凋亡增加，导致急性肾小管坏死[9]o造影剂进入肾组织可打破肾脏内环境稳态，一氧化氮、前列腺素、内皮素、腺苜、钙离子、抗利尿激素等血管活性因子代谢紊乱"吏肾血管收缩，肾组织缺血缺氧，加重肾功能损伤。

2肾功能损伤的标志物

2.1血肌酎临床常采用血清肌酊（Scr）作为肾功能损伤包括造影剂肾病的诊断指标，虽特异性高，但敏感性低，Scr水平易受年龄、肌肉含量、外源性肌肝摄入、个体差异等因素的影响，且因肾脏有较大的储备能力，只有当肾小球滤过率下降至正常的50%以下时，Scr才有可能升高，因此Scr的升高往往滞后于肾功能损伤的发生，导致肾功能损伤的误诊漏诊或延迟诊断，使肾功能损害得不到及时治疗。

肾小球滤过率虽是评价肾功能的金标准。

但需要收集尿量，费时费力，不易在临床推广［1］。

鉴于Scr水平并不能及时和真实反映患者的肾功能状态，众多肾功能损伤敏感和早期标志物相继发现。

2.2半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（cystatinC,CysC）

半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（cystatinC,CysC）是一种非糖基化碱性蛋白质，由120个氨基酸组成，是最近发展起来的用于评估肾功能早期损害的一个血清标记物。

人体所有有核细胞均可产生CysC,并分泌到细胞外液,其生成相对稳定，与年龄、性别、肌肉容量、炎症无关，CysC几乎全部由肾小球滤过，由近曲小管上皮细胞重吸收和降解，不会重新返回血液，肾小管上皮也不分泌。

而且CysC血浆半衰期为1.5h,Scr的血半衰期

4.5h,故CysC在体内达到平衡状态的时间为Scr的1/3,CysC在造影剂使用第1d后可达到峰值，于48h后呈逐渐下降趋势，而肌酊则为应用后3d才升高。

因此血清CysC的浓度主要由肾小球滤过率决定，比血清肌酎更早期、更稳定准确反映肾小球滤过率的变化口］。

Brigu。

等［49］通过连续对410例慢性肾脏病造影患者观察研究后认为，造影后24hCysC升高N10%是早期预警造影剂肾病的最佳数值。

众多研究都也证明CysC能够准确稳定反映肾小球滤过率变化，是肾功能早期变化的理想标记物，能够早期预警造影剂肾病的发生，采取积极有效措施预防和治疗造影剂肾病口0-14］。

2.3KIM-1

人类KIM-1由肾脏近曲小管上皮细胞合成和分泌，为I型跨膜糖蛋白，含334个氨基酸残基,胞外区由1个信号肽、1个Ig域和1个粘蛋白域组成，在健康成人肝、肾、脾等脏器KIM-1有微弱表达，缺血后的肾组织近曲小管上皮细胞合成分泌显著增强。

当造影剂进入肾组织后，对肾小管产生直接毒性效应，肾小管上皮细胞出现颗粒和空泡变性，位于肾髓质的髓拌和集合管病变最为严重,KIM-1分泌在肾损伤早期即显著增加［15-16］。

有研究显示,KIM-1的表达与上皮细胞的去分化?

口增殖有关,KIM-1表达在再生近曲小管含有溪脱氧尿苗（细胞增殖的标记物）和含有弹性蛋白（细胞去分化的标记物）的上皮细胞明显增强［17］。

KIM-1的细胞外域部分在金属基质蛋白酶（MMP）的作用下在跨膜区附近裂解释放入细胞外，成为可溶性片段排入尿中。

尿液中的KIM-I水平与肾组织表达水平基本一致，有报道肾小管坏死患者中肾组织及尿KIM-1表达明显升高，在肾组织缺血后12h即可检测到尿KIM-1表达，并随疾病进展持续升高数天［18］。

因此当肾脏急性损伤时，肾脏KIM-1含量在肾组织未出现明显病理改变时即可显著升高，明显早于血肌好及尿素氮上升，具有高敏感性及特异性，而且KIM-1在尿液中的表达不受尿液理化性质影响，可在尿中长时间保持稳定，是早期诊断CIN的理想标志物［19-20］。

2.4中性粒细胞明胶酶脂质运载蛋白（NGAL）

中性粒细胞明胶酶脂质运载蛋白（NGAL）属载脂蛋白（lipocalin）家族，1993年在人中性粒细胞中被发现，又称为脂运蛋白2（Iipocalin2）,是一种小分子量分泌性蛋白，人类（NGAL）是由178个氨基酸组成的单体分子［21］,其在中幼粒细胞和晚幼粒细胞的分化阶段合成，诱导白细胞脱颗粒，发挥转运疏水性小分子、调节基质金属蛋白酶9活性、参与免疫炎症反应等功能。

（NGAL）除存在于中性粒细胞外，在肾脏、小肠、胃、支气管等器官组织亦有表达。

当肾脏出现急性损伤时，肾小管上皮细胞NGALmRNA的表达增加，产生大量（NGAL）,血液及尿液中（NGAL）可明显升高，被认为是肾小管损伤的标志物，其敏感性和特异性远高于N-乙酰-0-D-氨基葡萄糖苗酶和Scr［22］o有研究显示［23-25］血NGAL水平在PCI术后2h显著升高，尿NGAL水平在PCI术后4h显著升高，而cystatinC、肌肝在术后6~24h内才明显升高。

因此，血、尿NGAL

可以作为PCI术后CIN的早期标志物,较cystatinC、肌酥等具有高敏感性和高特异性。

2.5白介素18（IL18）

IL18属白介素1家族，主要由巨噬细胞产生，脂肪细胞、肾脏细胞和胰岛细胞等也可产生JL18是一种促炎性细胞因子，能激活巨噬细胞和T淋巴细胞，产生一系列细胞因子，促进炎症反应的发生发展［26］。

Melnikov等［27］分离局部缺血的小鼠肾脏近端小管,经免疫组化法测得近端小管及管腔内的IL18明显增高。

王玲等［28］经过分析150例PCI治疗患者的资料发现：

造影剂使用后24h,尿IL18和尿N-乙酰-§-D氨基葡萄糖昔酶水平显著升高。

Malyszko等［29］也发现心导管造影后4、8、24H等时间点检测IL18显著升高。

因此,IL18是肾小管损伤的早期诊断标志物，具有较高的敏感性和特异性。

2.6其他CIN标志物

其他造影剂肾病生物标志物包括：

肝脏型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）、限迹蛋白（0-BTP）、§2为球蛋白、！

\!

-乙酰-0-口氨基葡萄糖苗酶（NAG）、NF-KB?

QTNF-c^o

造影剂肾病的诊断目前仍采用血肌酎的变化作为主要诊断标志物，各种生物标志物的确切作用仍需要进一步临床和基｛出研究，尚缺乏足够证据取代Scr成为CIN诊断指标。

3造影剂肾病的预防和治疗

CIN尚无特效的治疗方法，一旦发生，将显著延长患者住院时间、增加住院费用、增加心血管及肾脏不良事件发生率、短期及长期死亡率，严重影响患者生存预后，因此CIN的防治关键在于提前预防和早期诊断［30］。

目前造影剂肾病的公认的有效预防措施仅限于造影剂的选择与剂量的控制、充分水化等［31-33］o虽然有相关药物预防的文献报道［34］,但仍缺乏充分的询证证据，未达成共识。

3.1水化治疗

充分的水化治疗是目前公认最为有效的CIN预防措施。

水化治疗预防造影剂肾病的可能机制：

补液治疗可以纠正患者本身存在的脱水状态，减轻造影剂引起的渗透性利尿，对抗肾素-血管紧张素系统，减轻球管反馈,减少肾脏缩血管物质的生成，降低造影剂在血液中的浓度及粘度从而减轻肾脏血管的收缩反应，增加尿量减轻肾小管阻塞，减轻肾髓质的缺血缺氧反应以及造影剂对肾小管的直接毒性。

水化治疗包括口服和静脉补液两种方式，口服水化一般要求患者在使用造影剂后24小时总饮水量达2000ml,促进造影剂排泄，静脉补液水化要求患者在使用造影剂前4-8小时及术后12-24小时持续输注0.9%氯化钠，按1-1.5ml/kg/h输注速度，心功能不全患者可适当调整补液量及补液速度。

静脉补液适用于糖尿病及肾功能不全患者的水化治疗。

3.2羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制药（即他汀类药物）

HMG-CoA为胆固醇合成中的限速酶。

众所周知，他汀类药物具有多效性，不仅具有降低血脂作用，还具有改善内皮功能、减少氧化应激、拮抗炎性反应、抗纤维化、抗增殖、促凋亡、调节免疫应答等作用［35］。

他汀类药物可以影响人类内皮细胞多种血管源性炎性因子的表达，其对hs

-CRP的抑制作用独立于降血脂作用之外.并与剂量相关，大剂量的他汀能更有效降低hs-CRP,其通过抑制C反应蛋白介导的趋化因子的分泌、细胞黏附分子的上调和趋化发挥抗炎作用；他汀类药物能对抗靶器官一氧化氮合酶的减少，通过改善内皮功能、减少炎症反应和对抗氧化应激反应发挥保护肾小管、改善肾脏血流动力学的作用，在急性肾功能损伤中获益［36］。

有报道［37,38］称他汀类药物对造影剂肾病有预防作用，但也有研究得出阴性结果［39］。

不同他汀类药物是否具有''类效应''尚存质疑。

新近报道的PLANET研究发现，阿托伐他汀显著减少肾病患者的蛋白尿达

20%,而瑞舒伐他汀对降低尿蛋白无明显作用，提示他汀类药物在肾脏保护方面可能存在异质性［40］。

3.3前列地尔

前列地尔的主要成分为前列腺素E1，是一组含有1个五碳环和2个侧链的二十碳不饱和脂肪酸，具有广谱生物活性：

抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性，扩张肾血管，改善肾脏血流动力学，增加肾血流量和增加尿量；通过激活血小板膜上的腺甘酸环化酶/吏血小板内环磷酸腺苜含量增高，从而抑制血小板血栓素素A2释放，抑制血小板聚集活化，改善微循环灌注；降低血液粘稠度和红细胞聚集，预防血栓形成；促进肾小球基底膜蛋白质合成，减少尿蛋白生成；减少氧自由基的生成,降低氧化应激反应；抑制炎性细胞因子产生和炎性细胞浸润等，有效地改善肾缺血、缺氧性损伤，预防CIN的发生［41］。

多项临床和动物实验均表明,PCI术前及术后应用前列地尔治疗对患者肾功能具有一定的保护作用，安全性良好［42-45］。

前列地尔较常用于心绞痛、肺心病、肺动脉高压、血栓性脉管炎、糖尿病肾病、慢性肾功能不全、急性肾损伤等。

3.4造影剂剂型的选择

由于多年来高渗性造影剂的不良反应突出，临床上造影剂的应用已经

由离子型过渡到非离子型，由高渗型过渡到低渗型或等渗型［46-47］。

低渗造影剂相对于血液仍为高渗，人们期待等渗造影剂（渗透压为290mosm/kgH20）可减少肾功能的损害，降低造影剂肾病的发生。

在2012年的中国专家共识中指出等渗及低渗造影剂在肾脏方面的安全性相当，其原因在于等渗造影剂黏度高，导致血液黏滞性增高，使肾小管液黏滞性升高，增加肾小管阻力及肾间质压力，肾血流量减少,造影剂的排泄延迟，肾髓质缺血缺氧,加重肾功能损伤［48-49］。

因此低渗造影剂虽然相对于血浆来说高渗，但进入肾脏组织后却相当于等渗，可减少肾小管的重吸收，降低肾小管液的造影剂浓度及黏滞性，产生利尿作用,从而避免肾功能损害。

中国工程院高润霖院士认为造影剂的黏度在造影剂肾病的发病中是一个不容忽视的因素，需高度重视。

2012年中国心内专家共识建议建议在使用前将造影剂加热至37<,降低造影剂黏度，利于造影剂的注射并减少造影剂肾病的发生。

理想的造影剂应该是低渗透压和低黏滞性的。

3.5防治造影剂肾病的其他措施

除以上方法外，造影剂肾病的其他防治措施包括血液透析、控制术中造影剂总量，缩短手术时间，应用吠塞米、甘露醇、扩张肾小血管药物腺昔、磷酸二酯酶抑制剂、钙拈抗剂及抗氧化剂等，但其有效性和安全性有待进一步深入研究。

1998年Ichimura等［50］采用表象差异分析（RDA）在缺血一再灌注大鼠肾细胞中识别的一种新的工型跨膜糖蛋白，称为KIM-1,由334个氨基酸残基组成，和细胞黏附分子11（ICAM-1）结构类似。

正常肾脏几乎不表达KIM-1,其在损伤后肾近曲小管上皮细胞中高表达，与肾小管损伤的严重程度相关，参与肾小管上皮细胞的早期损伤和修复、肾间质纤维化。

研究发现［51］,在急性肾损伤患者中，尿KIM-1明显升高，死于AKI或需肾脏替代治疗（RRT）的患者尿KIM水平明显高于治愈及不需要RRT的患者。

Vishal等［52-53］在动物试验及多临床中心研究中发现,尿KIM-1明显优于Scr和BUN，是一种敏感性和特异性都较高的早期诊断肾小管损伤的标志物。

李慧凛等［54］观察低渗造影剂碘必乐诱导的造影剂肾病大鼠，HE染色可见造影剂肾病模组（CM组）24、48、72h均出现不同程度的急性肾小管损伤，伴有上皮细胞刷状缘脱落、空泡变性、细胞脱落及再生，部分肾小管结构破坏，髓质区病变较皮质病变更严重。

免疫组化、WesternBlot和Real-timePCR结果表明启造模后2h始,CM组较阳性对照组大鼠肾组织KIM-1蛋白及mRNA表达水平均显著增加较血肌酊更早的反映肾损伤提示尿KIM-1可以作为早期诊断CIN的指标之一。