第六章 发热陆大祥.docx

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第六章发热陆大祥

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18,698图：

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第六章发热

第一节概述

第二节病因和发病机制

一、发热激活物

二、内生致热原

三、发热时的体温调节机制

第三节代谢与功能的改变

一、物质代谢的改变

二、生理功能改变

三、防御功能改变

第四节防治的病理生理学基础

第六章发热

第一节概述

人和哺乳类动物都具有相对稳定的体温，以适应正常生命活动的需要。

而体温的相对稳定是在体温调节中枢的调控下实现的。

体温调节的高级中枢位于视前区下丘脑前部（preopticanteriorhypothalamus,POAH），而延髓、脊髓等部位也对体温信息有一定程度的整合功能，被认为是体温调节的次级中枢所在。

另外，大脑皮层也参与体温的行为性调节。

至于体温中枢的调节方式，目前大多仍以“调定点（setpoint，SP）”学说来解释。

正常成人体温维持在37℃左右，一昼夜上下波动不超过1℃。

个体间差异一般也在1℃左右的范围内。

当一个人处在极端气温（严寒或酷热）中时，体温的变化也很少超过0.6℃。

当由于致热原的作用使体温调定点上移而引起调节性体温升高时，就称之为发热（fever）。

发热不是体温调节障碍，而是将体温调节到较高水平。

体温升高也不都是发热，它可分为调节性体温升高和非调节性体温升高，前者即发热。

发热时体温调节功能仍正常，只不过是由于调定点上移，体温调节在高水平上进行而已。

非调节性体温升高时调定点并未发生移动，而是由于体温调节障碍（如体温调节中枢损伤），或散热障碍（皮肤鱼鳞病和环境高温所致的中暑等）及产热器官功能异常（甲状腺功能亢进）等，体温调节机构不能将体温控制在与调定点相适应的水平上，是被动性体温升高（非调节性体温升高）。

故把这类体温升高称为过热（hyperthermia）。

除上述体温升高以外，某些生理情况也会出现体温升高，如剧烈运动、月经前期、心理性应激等，由于它们属于生理性反应，故称之为生理性体温升高（图6-1），但也有学者将其称之为非病理性发热。

发热不是独立的疾病，而是多种疾病的重要病理过程和临床表现，也是疾病发生的重要信号。

在整个病程中，体温曲线变化往往反映病情变化，对判断病情、评价疗效和估计预后，均有重要参考价值。

月经前期

生理性体温升高剧烈运动

应激

体温升高

发热（调节性体温升高，与SP相适应）

病理性体温升高

过热（被动性体温升高，超过SP水平）

图6—1体温升高的分类（SP：

调定点）

第二节病因和发病机制

一、发热激活物

通常，发热是由发热激活物作用于机体，激活产内生致热原细胞产生和释放内生致热原（endogenouspyrogen,EP），再经一些后继环节引起体温升高。

发热激活物又称EP诱导物，包括外致热原（exogenouspyrogen）和某些体内产物。

（一）外致热原

来自体外的致热物质称为外致热原。

1．细菌

（1）革兰氏阳性细菌：

此类细菌感染是常见的发热的原因。

主要有葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌，白喉杆菌和枯草杆菌等。

这类细菌除了全菌体致热外，其代谢产物也是重要的致热物质，如葡萄球菌释放的可溶性外毒素、A族链球菌产生的致热外毒素以及白喉杆菌释放的白喉毒素等。

此外，从革兰氏阳性细菌断裂的细胞壁碎片中还能找到致热性物质。

如葡萄球菌和链球菌的细胞壁匀浆经一定方法提取，可获得一种肽聚糖（peptidoglycan），具有致热性。

用溶菌酶处理能使其失去致热性。

近期的研究表明，肽聚糖能通过CD14依赖的信号途径激活单核细胞分泌致热性细胞因子。

（2）革兰氏阴性细菌：

典型菌群有大肠杆菌、伤寒杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌、志贺氏菌等。

这类菌群的致热性除全菌体和胞壁中所含的肽聚糖外，最突出的是其胞壁中所含的内毒素（endotoxin,ET）。

ET的主要成分为脂多糖（lipopolysaccharide，LPS），具有高度水溶性，是效应很强的发热激活物，常掩蔽了全菌体被吞噬的致热效应。

ET是所有革兰氏阴性细菌细胞壁的组成部分。

它包含于细胞壁的最外层，附着于肽聚糖，可能有特异的脂蛋白分子穿插于LPS与肽聚糖之间。

LPS分子包含3个基本亚单位：

①O-多糖（或O-特异侧链）、②R-核心（或核心多糖）和③脂质部分。

LPS的脂质部分可被酸性水解分离，A段是脂溶性部分，称为脂质A（lipidA）。

ET是最常见的外致热原，耐热性高（一般需干热160℃2h才能灭活），普通方法难以清除，是血液制品和输液过程中的主要污染物。

ET无论是体内注射或体外与产EP细胞一起培养，都可刺激EP的产生和释放，这可能是其主要致热方式。

虽然有人观察到，大剂量ET静脉注射时可以通过血脑屏障，但多数持否定态度。

ET反复注射可致动物产生耐受性，即连续数日注射相同剂量的ET，发热反应逐渐减弱。

（3）分枝杆菌；典型菌群为结核杆菌。

其全菌体及细胞壁中所含的肽聚糖、多糖和蛋白质都具有致热作用。

结核病是伴有发热的典型临床疾病。

结核杆菌活动性感染者多数有明显发热和盗汗，且往往在其他临床症状之前出现。

2．病毒病毒感染是人体常见的传染病。

常见的有流感病毒、SARS（severeacuterespiratorysyndrome）病毒、麻疹病毒、柯萨奇病毒等。

流感和SARS等病症，最主要的症状之一就是发热。

给动物静脉内注射病毒在引起发热的同时循环血中出现EP；将白细胞与病毒在体外一起培育也可产生EP。

病毒是以其全病毒体和其所含的血细胞凝集素致热。

流感病毒尚含有一种毒素样物质，也可引起发热。

病毒反复注射也可导致动物产生耐受性。

3．真菌许多真菌感染引起的疾病也伴有发热。

如白色念珠菌感染所致的鹅口疮、肺炎、脑膜炎；组织胞浆菌、球孢子菌和副球孢子菌引起的深部感染；新型隐球菌所致的慢性脑膜炎等。

动物实验中还发现，无致病性的酵母菌也可引起发热。

真菌的致热因素是全菌体及菌体内所含的荚膜多糖和蛋白质。

4．螺旋体螺旋体感染也是引起发热的原因之一。

常见的有钩端螺旋体，回归热螺旋体和梅毒螺旋体。

钩端螺旋体引起钩体病，主要表现是发热、头痛、乏力。

钩体内含有溶血素和细胞毒因子等。

回归热螺旋体感染致回归热，表现为周期性高热、全身疼痛和肝脾肿大，此螺旋体的代谢裂解产物入血后引起高热。

梅毒螺旋体感染后可伴有较低的发热，可能是螺旋体内所含的外毒素所致。

5．疟原虫疟原虫感染人体后，其潜隐子进入红细胞并发育成裂殖子，当红细胞破裂时，大量裂殖子和代谢产物（疟色素等）释放入血，引起高热。

（二）体内产物

1．抗原抗体复合物实验证明，抗原抗体复合物对产EP细胞有激活作用。

有人用牛血清白蛋白致敏家兔，然后将其血清转移给正常家兔，再用特异性抗原攻击受血动物，可引起后者明显的发热反应。

但牛血清白蛋白对正常家兔无致热作用。

这表明抗原抗体复合物可能是产EP细胞的激活物。

2．类固醇体内某些类固醇（steroid）产物有致热作用，睾丸酮的中间代谢产物—本胆烷醇酮（etiocholanolone）是其典型代表。

石胆酸也有类似作用。

实验证明，将本胆烷醇酮给人体肌肉注射时，可引起明显的发热反应。

人体白细胞与本胆烷醇酮一起培育，经几小时激活也能产生和释放EP。

给人体肌注本胆烷醇酮，引起发热的潜伏期约8～12h，然后体温骤升，伴有寒战、肌痛、头痛并偶有呕吐。

发热高峰在注射后12～16h达到，24h退热。

尤其受到注意的是，本胆烷醇酮并不引起家兔、狗、猫、豚鼠、小鼠甚至猴的发热反应。

某些周期性发热的病人，常找不到原因，而血浆中的本胆烷醇酮的浓度有所增高，有人认为其可能与这类发热有关。

此外，还有尿酸结晶等对产EP细胞也有一定的激活作用。

二、内生致热原

产EP细胞在发热激活物的作用下，产生和释放的能引起体温升高的物质，称之为内生致热原。

（一）内生致热原的种类

1948年，Beeson从正常家兔无菌性腹腔渗出液粒细胞中获得一种物质，将其给正常家兔静脉注射后10~15min体温开始上升，1h前后达高峰。

由于其来自白细胞，故称其为白细胞致热原（leukocytepyrogen,LP）。

1955年，Atkins和Wood证明，在注射了ET的家兔循环血中出现一种与LP有同样特性的致热物质。

因其来自体内，所以称其为内生致热原。

后来的研究证实，LP与EP是同一种物质。

随着研究的深入，现已有多种具有类似作用的内源性致热物质被发现，它们都是产EP细胞（能够产生和释放EP的细胞）在发热激活物的作用下所释放的产物，故统称之为EP，现分述如下：

1．白细胞介素-1早期发现的LP或EP实际上主要是白细胞介素-1（interleukin-1,IL-1）。

IL-1是由单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、星状细胞、角质细胞及肿瘤细胞等多种细胞在发热激活物的作用下所产生的多肽类物质，目前已发现其有两种亚型：

IL-1和IL-1。

IL-1是酸性蛋白质，其基因编码的多肽前体分子分子量是3lkD，成熟型分子量为17kD；IL-1是中性蛋白质，其基因编码的多肽前体分子分子量为3lkD，成熟型分子量为17.5kD。

IL-1和IL-1二者虽然仅有26%的氨基酸序列相同，但都作用于相同的受体，有相同的生物学活性。

IL-1受体广泛分布于脑内，但密度最大的区域位于最靠近体温调节中枢的下丘脑外侧。

实验中发现，IL-1对体温中枢的活动有明显的影响。

用微电泳法将提纯的IL-1导入大鼠的POAH，能引起热敏神经元的放电频率下降、冷敏神经元放电频率增加，这些反应可被水杨酸钠（解热药）阻断。

IL-1给鼠、家兔等动物静脉内注射均可引起典型的发热反应，50ng/（kg·W）就可引起体温升高0.5℃以上，大剂量可引起双相热。

在ET引起发热的动物，循环血内也有大量IL-1出现。

IL-1不耐热，70℃30min即丧失活性。

2．肿瘤坏死因子许多研究表明，肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF）也是重要的EP之一。

据报道，多种外致热原，如葡萄球菌、链球菌、内毒素等都可诱导巨噬细胞、淋巴细胞等产生和释放TNF。

TNF也具有许多与IL-1相类似的生物学活性。

TNF也有两种亚型：

TNF和TNF，现在都能人工重组。

重组的人TNF（rhTNF）由157个氨基酸组成，分子量为17kD，rhTNF由171氨基酸组成，分子量为25kD。

二者有相似的致热活性。

TNF也不耐热，70℃30min失活。

将TNF给家兔、大鼠等动物静脉内注射可引起明显的发热反应，并可被环加氧酶抑制剂布洛芬阻断。

一般剂量TNF（50-200ng/Kg·w）给家兔静脉内注射仅引起单相热，大剂量10μg/（kg·w）可引起双相热。

像IL-1一样，给动物脑室内注射TNF同样可以引起明显的发热反应，并且伴有脑室内PGE含量的升高。

另外，TNF在体内和体外都能刺激IL-1的产生，IL-1也可诱导TNF的产生。

近期利用TNF受体基因敲除小鼠进行实验发现，与野生型小鼠相比，这种小鼠对大剂量LPS产生更加强烈的发热反应，其增强的发热反应与小鼠血浆中IL-10含量的降低明显相关。

这些实验资料提示，在LPS性发热反应中，内源性IL-10可能介导TNF的解热作用。

因此，TNF本身可能是一种内生致热原，但它同时可以诱生IL-10发挥解热作用。

3．干扰素干扰素（interferon,IFN）是一种具有抗病毒、抗肿瘤作用的蛋白质，主要由白细胞所产生，有多种亚型，与发热有关的是IFN和IFN。

提纯的和人工重组的IFN在人和动物都具有一定的致热效应，同时还可引起脑内或组织切片中前列腺素E含量升高。

它所引起的发热反应也有剂量依赖性，可被前列腺素合成抑制剂阻断。

与IL-1和TNF不同的是，IFN反复注射可产生耐受性。

IFN不耐热，60℃40分钟可灭活。

目前认为IFN也是EP之一。

IFN3种亚型的分型取决于氨基酸序列和抗原结构的不同。

IFN与IFN有明显的氨基酸同源性，但IFN对人体的