万古霉素.docx

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万古霉素

万古霉素、去甲万古霉素病历点评指南

一.    概述

抗生素的合理使用是当今全球关注的问题。

如何合理使用抗生素，减少耐药性的产生是当务之急。

万古霉素是目前临床治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA）的最主要的抗菌药物。

万古霉素自1958年上市以来，经历了半个世纪，全球仅发现9株耐万古霉素金黄色葡萄球菌。

万古霉素被誉为“抗生素的最后一道防线”。

为了保护好这一有效的老药，使之对临床抗菌治疗的贡献更加持久、长远，处方点评工作组结合最近的指南共识及相关的循证医学证据，制定万古霉素点评指南，旨在通过点评，发现临床使用中的不合理问题，及时进行干预，促进其合理应用。

万古霉素为三环糖肽类抗生素，结构复杂，含有一个七肽核心分子式，分子量为1486。

现临床应用为高效液相层析技术纯化产品——盐酸万古霉素，在pH3~5酸性环境中稳定，其万古霉素B含量不低于95%，发酵中其他杂质<4%，为乳白色冻干粉末，溶解后为透明溶液。

万古霉素口服几乎不吸收，生物利用度可忽略不计。

蛋白结合率范围为30~55%。

除脑脊液外在各种体液中均广泛分布，包括胸腔液、心包液、腹水等。

据报道脑膜没有炎症时，脑脊液中万古霉素的浓度为0~4mg/L，而有炎症时浓度可达到6.4~11.1mg/L。

万古霉素体内基本不代谢，90%以原型经肾消除，肾清除率为1.09~1.37ml/kg/min，相当于所给剂量90%在给药后24h内从尿中排出。

正常肾功能时万古霉素消除半衰期为4~6h，儿童消除半衰期为5~11h。

普通血透不能清除万古霉素，但高通量血液透析能够清除，连续4h透析可以清除10~60%，持续血液超滤也能清除万古霉素，如连续12h持续静脉-静脉血液透析（CVVHD）可以清除55%。

因此，血液透析患者使用万古霉素时，要根据谷浓度给予维持量。

万古霉素对多种革兰阳性菌有杀菌作用。

万古霉素通过抑制细胞壁的合成、抑制细菌浆内RNA合成和影响细胞膜的通透性来发挥抗菌作用。

三重杀菌机制可以延迟耐药菌的出现，是万古霉素持久敏感的基础。

万古霉素对葡萄球菌，特别是金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌（包括耐甲氧西林菌株）、肺炎链球菌、化脓性链球菌、肠球菌具有抗菌作用，其中对葡萄球菌具有杀菌作用，但对肠球菌主要为抑菌作用。

艰难梭状芽孢杆菌和其他梭状芽孢杆菌通常对万古霉素高度敏感。

芽孢杆菌、单核细胞李斯特菌、乳杆菌、厌氧球菌和部分放线菌、棒状杆菌、乳酸杆菌常对万古霉素敏感。

所有革兰阴性菌、明串珠菌、分支杆菌对万古霉素天然耐药。

2012年8月1日正式实施的《抗菌药物临床应用管理办法》规定需严格控制使用特殊使用级抗菌药物。

《卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》中将万古霉素列为特殊使用级抗菌药物，故需加强评估，保证合理使用。

国内外专家对万古霉素的合理应用进行了广泛的研究。

美国疾病预防和控制中心于1995年发布了《预防和控制万古霉素耐药性》的指南，于2006年更新了《万古霉素中介/耐药金葡菌（VISA/VRSA）的监测和控制指南》。

美国感染病学会（IDSA）、美国卫生系统药师学会（ASHP）和感染病学药师学会（SIDP）的联合专家组于2009年共同制订了《万古霉素治疗成人金黄色葡萄球菌感染的治疗监测实践指南》。

IDSA于2011年1月发布了《成人与儿童耐甲氧西林金黄色葡萄球（MRSA）感染治疗指南》（以下简称指南）。

指南就成人及儿童各种MRSA感染治疗提出推荐意见，特别对皮肤和软组织感染、菌血症和心内膜炎、肺炎、骨关节感染、中枢神经系统感染等作了较为详细讨论。

英国抗菌化疗协会于2008年发布了《英国MRSA感染预防和治疗指南》和《英国社区MRSA感染的诊断与处理指南》。

我国卫生部于2004年发布的《抗菌药物临床应用指导原则》中对万古霉素的适应证及注意事项也进行了说明。

中国专家结合国内现状，于2011年制定了《万古霉素临床应用中国专家共识》，对万古霉素的药学特点、抗菌作用与药敏监测、临床应用三大部分进行了阐述。

二.    点评依据

1.        《万古霉素临床应用中国专家共识》2011版

2.        《甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染的治疗策略-专家共识》2011版

3.        美国《成人与儿童耐甲氧西林金黄色葡萄球（MRSA）感染治疗指南》2011版

4.        美国《万古霉素治疗成人金黄色葡萄球菌感染的治疗监测实践指南》2009版

5.        《抗菌药物临床应用指导原则》2004版

6.        《热病》抗微生物治疗指南2010-2011（第40版）

7.        《英国MRSA感染预防和治疗指南》2008版

8.        《英国社区MRSA感染的诊断与处理指南》2008版

9.        《非外科手术预防用抗感染药物的使用指南》2006版

10.    《抗菌药物临床应用管理办法》2012版

11.    《2012年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案》（卫办医政发〔2012〕32号）

12.    《卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》（卫办医政发〔2009〕38号）

三.    实施方案

1.        抽样方法：

系统抽样，由HIS系统提取应用万古霉素/去甲万古霉素病历；

2.        抽样频率：

1次/月；

3.        点评方法：

根据万古霉素/去甲万古霉素点评指南，点评所抽取的病历，按《万古霉素/去甲万古霉素病历点评工作表》要求内容填写。

四.    点评要点

本点评要点汇总了国内外相关指南和共识，以中国专家共识和国内相关法规规定的内容为主，若共识中无相关内容，可参考国外其他指南。

（一） 管理指标

1.        处方医师权限：

万古霉素为特殊使用级，需高级职称医师处方；特殊情况可越级使用，紧急使用处方量≤24小时。

2.        病程记录：

有抗菌药物特殊用药申请，或病程中有记录（副高及以上医师查房意见、会诊意见等）。

（二） 适应症适宜性

1.        预防用药

1.1.       手术预防

根据卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知，万古霉素适用于MRSA检出率高的医疗机构，如进行人工材料植入手术（如人工心脏瓣膜置换、永久性心脏起搏器置入、人工关节置换等）。

根据热病（第40版），万古霉素适用于腹膜透析导管置入手术预防用药。

1.2.       非手术预防

根据《非外科手术预防用抗感染药物的使用指南》，可根据诊疗过程的特点和患者患上感染性心内膜炎的风险水平，选用万古霉素进行预防治疗。

2.        治疗用药

2.1.       经验用药

2.1.1.      适应症是否适宜

根据中国专家共识中经验治疗的推荐意见，判断经验治疗选择万古霉素是否适宜，具体内容见附件1中的经验治疗部分。

2.1.2.      是否与药敏结果一致：

是、否、未做药敏实验

取标本时间在用药前，药敏结果不一致，判“否”。

取标本时间在用药后，不做判断。

2.2.       根据病原学结果判断给药是否适宜

2.2.1.      适应症是否适宜

根据中国专家共识中的目标治疗方案（附件1）和《抗菌药物临床应用指导原则》（附件2），判断根据病原菌选择万古霉素治疗是否适宜。

2.2.2.      根据MIC值选择万古霉素治疗是否适宜

根据MRSA指南中的推荐，判断根据MIC值选择万古霉素治疗是否适宜。

MRSA指南推荐：

如果临床分离菌株MIC≤2mg/L，应根据患者对万古霉素的治疗反应而非MIC值决定是否继续使用（A-III）：

如果患者用万古霉素治疗后临床与微生物有良好反应，则继续使用并密切随访；即使进行了彻底清创术及其他感染灶清创，如果患者用万古霉素后临床与微生物无良好反应，则不论MIC值如何，均应改用替代药物。

如果临床分离菌株的MIC>2mg/L[如万古霉素中介（VISA）或耐药（VRSA）]，应采用替代药物治疗（A-III）。

（三） 用药过程适宜性

1.        溶媒适宜性

溶媒仅可选择生理盐水或5%葡萄糖注射液。

2.        用法适宜性

2.1.       浓度：

万古霉素浓度低于0.5%，去甲万古霉素低于0.4%。

2.2.       滴速：

60分钟以上，或以不高于10mg/min的速度给药。

当每次剂量超过1.0g（如1.5g或2.0g）时，输注时间应延长至1.5~2.0h，但无需采用连续持续静脉滴注方式。

2.3.       预防用药时间适宜性：

根据《抗菌药物临床应用指导原则》中预防用药原则判断其合理性。

3.        用量适宜性

3.1.       万古霉素

1）       成人：

根据说明书，通常2g/日，可0.5g，q6h或1g，q12h。

可根据年龄、体重、症状适量增减。

根据美国MRSA指南：

对于肾功能正常患者，推荐15～20mg/kg/次（实际体重），每8~12小时1次静脉滴注，每次不超过2g（B-III）。

疑似MRSA感染的重症患者（如脓毒症、脑膜炎、肺炎、感染性心内膜炎等），可首剂给予25～30mg/kg（按实际体重）负荷剂量（考虑到红人综合征或发生过敏反应的风险增加，应延长静脉滴注时间至2h，或在负荷剂量前给予抗组胺药物）（C-III）。

2）       老年人：

1g/日，0.5g，q12h或1g，qd。

3）       儿童、婴儿：

每天40mg/kg，分2~4次静滴。

4）       新生儿：

每次给药量10~15mg/kg，<1周龄：

q12h；1周龄~1月龄：

q8h。

5）       肾功能不全患者：

基于中国专家共识，结合临床症状和血药浓度，判断给药剂量和间隔是否适宜，详见表1。

表1 不同肾功能状态患者万古霉素给药剂量和间隔推荐

肾功能

不全

肌酐清除率/ml•min-1

万古霉素

给药剂量和间隔

间歇性血液透析

血液滤过

正常

≥50

1g，q12h

一般4~7d给药1g，并结合血药浓度调整给药方案

一般q24~48h给药0.5g，并结合血药浓度调整给药方案

轻度

20~50

0.5g，q12~24h

中度

10~19

0.5g，q24~48h

重度

<10

0.5g，q48~96h

注：

老年患者由于器官功能衰退和感染，多数患者（>65岁）有不同程度肾功能的受损，除非肌酐清除率检测证实为肾功能正常，否则剂量应该按照轻度肾功能不全的调整剂量给药，即0.5g，bid。

3.2.       去甲万古霉素

1）      成人：

每日0.8g～1.6g（80万～160万单位），分2～3次静滴。

2）      小儿：

每日按体重16～24mg/kg（1.6～2.4万单位/kg），分2次静滴。

4.        疗程适宜性

根据美国MRSA指南中关于治疗疗程的推荐意见，判断疗程是否适宜，详见附件3。

5.       药物配伍禁忌

根据中国专家共识，万古霉素在pH3~5环境下稳定，故不宜与碱性药物合并输注，包括下列药物：

氨茶碱、磷酸地塞米松、苯巴比妥钠以及碱性溶液等。

6.        相互作用

根据说明书，万古霉素与下列药物联合使用时，可能存在相互作用，若必须合并用药时应慎重给药，详见表2。

表2 万古霉素与其他药物的相互作用

药物名称

临床症状及处置方法

机理及危险因素

全身麻醉药：

硫喷妥钠等

同时给药时可出现红斑、组胺样潮红、过敏反应等副作用，在全身麻醉开始前1小时停止静滴本药

机理：

全身麻醉有致过敏释放组胺的作用，本品也有释放组胺作用，但其相互作用机理不明

有耳肾毒性的药物：

氨基糖苷类抗生素

含铂抗肿瘤药物等

可引起肾功能，听觉的损害及加重，所以应避免联用，